Стволовые клетки рака молочной железы

Рак молочной железы является наиболее распространенным типом рака среди женщин во всем мире: в 2020 году во всем мире было зарегистрировано 685 000 смертей. ^{[ 1 ]} Наиболее часто используемые методы лечения рака молочной железы включают хирургическое вмешательство , лучевую терапию и химиотерапию . ^{[ 2 ]} У некоторых из этих пролеченных пациентов наблюдаются рецидивы заболевания и метастазы. Агрессивное прогрессирование и рецидивы этого заболевания объясняются наличием подмножества опухолевых клеток, известных как стволовые клетки рака молочной железы (BCSC). Эти клетки обладают способностью самообновления и инициации опухолей, что позволяет им быть движущей силой метастазов и роста опухоли. ^{[ 3 ]} Микроокружение, в котором находятся эти клетки, заполнено резидентными воспалительными клетками, которые обеспечивают необходимые сигнальные сигналы для BCSC-опосредованного самообновления и выживания. ^{[ 4 ]} Производство цитокинов позволяет этим клеткам выйти из первичной опухоли и отправиться по кровотоку в отдаленные органы, начиная процесс метастазирования. ^{[ 5 ]} Из-за своей значительной роли в прогрессировании заболевания BCSC представляют собой новую мишень для лечения опухоли в источнике метастазов.

Происхождение и характеристики

Раковые стволовые клетки в опухолях молочной железы были впервые обнаружены в 2003 году. ^{[ 6 ]} Существуют разные теории происхождения этих клеток. Есть данные, указывающие на то, что нормальные клетки подвергаются мутациям, которые приводят к их трансформации в BCSC. ^{[ 7 ]} хотя есть также исследования, которые пришли к выводу, что эти клетки возникают в результате неправильного размещения соматических стволовых клеток de novo. ^{[ 8 ]}

Экспрессия ключевых поверхностных маркеров была использована для идентификации и выделения BCSC. Три ключевых белка считаются маркерами BCSC: CD44, CD24 и альдегиддегидрогеназа (ALDH). ^{[ 9 ]} CD44 клеточной поверхности , гликопротеин , играет решающую роль в адгезии, миграции и инвазии клеток рака молочной железы. ^{[ 10 ]} Помимо способности стимулировать пролиферацию и метастазирование , взаимодействие этого белка с остеопонтином ускоряет прогрессирование опухоли. ^{[ 11 ]} АЛДГ, семейство ферментов, окисляющих внутриклеточные альдегиды и ретинол, способствует дифференцировке стволовых клеток. ^{[ 12 ]} Исследования показали, что BCSC положительны как для CD44, так и для ALDH, но отрицательны для CD24. ^{[ 13 ]}

Сигнальные пути и молекулы

Опухолевая ниша, в которой находятся эти BCSC, поддерживает их рост и самообновление. Это микроокружение обеспечивает этим клеткам место физического закрепления, процесс, опосредованный молекулами адгезии, компонентами внеклеточного матрикса (ECM) и факторами, секретируемыми стромальными клетками. ^{[ 14 ]} Например, взаимодействие между гиалуроновой кислотой (ГК) и CD44 стимулирует активацию других путей, способствующих злокачественному образованию опухолей, таких как Nanog, HER2 и NF-κβ. ^{[ 15 ]} Активация этих путей приводит к усилению пролиферации, инвазии и миграции BCSC. В результате первичные опухоли рака молочной железы быстро образуют метастазы в отдаленных участках. И эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ), и мезенхимально-эпителиальный переход (МЕТ) являются ключевыми компонентами, управляющими этим процессом метастазирования. BCSC подвергаются обоим этим процессам, когда они выходят из первичного участка опухоли, попадают в кровоток и попадают в новый участок органа, чтобы инициировать рост опухоли. В ходе этого процесса происходит активация факторов роста, которые, в свою очередь, активируют и деактивируют мезенхимальные и эпителиальные факторы транскрипции. ^{[ 16 ]} Комбинация этих факторов обеспечивает сигнальные сигналы, необходимые BCSC для выживания, роста и пролиферации.

Пути, которые играют ключевую роль в эмбриональном развитии и гомеостазе тканей взрослых, также вовлечены в управление фенотипом BCSC. Одним из таких примеров является нарушение регуляции путей Notch и Hedgehog, которые регулируют нормальную дифференцировку и самообновление стволовых клеток. ^{[ 17 ]} Было показано, что оба этих пути активируются при раке молочной железы. Некоторые ранние работы показали, что активация этих путей также может коррелировать с устойчивостью BCSC к терапии. ^{[ 18 ]}

Метаболизм рака молочной железы

Стволовые клетки рака молочной железы устанавливают свою клеточную идентичность, экспрессируя уникальный набор белков и поверхностных маркеров в виде отпечатков пальцев. Соответственно, стволовые клетки рака молочной железы обладают отличительными метаболическими свойствами, позволяющими поддерживать их стволовость и способствовать прогрессированию рака. ^{[ 19 ]} В то время как пониженный уровень АФК способствует радиорезистентности и фенотипу ЕМТ раковых стволовых клеток, передача сигналов Notch взаимодействует с клеточным метаболизмом, способствуя развитию стволовых клеток рака молочной железы. ^{[ 19 ]}

Терапевтическое значение

Как доклинические, так и клинические исследования показали корреляцию между BCSC и метастазами. Например, было показано, что CD44+/CD24- опухолевые клетки в первичных опухолях молочной железы связаны с наличием отдаленных метастазов. ^{[ 20 ]} Кроме того, анализы in vitro подтвердили, что эти клетки демонстрируют повышенную подвижность и инвазивность. ^{[ 21 ]} Имеются указания на связь между химиорезистентностью РСК и метастазированием. Плевральные метастазы больных раком молочной железы были обогащены клетками CD44+/CD24-, что свидетельствует о более высоком обогащении BCSC в этих резистентных опухолях. ^{[ 22 ]} Терапевтическая резистентность BCSC опосредована множеством механизмов, которые включают АТФ-связывающие кассетные транспортеры, активность АЛДГ и удаление активных форм кислорода. ^{[ 23 ]} В результате эти опухоли становится трудно поддаваться лечению обычными методами, такими как химиотерапия. Это стимулировало поиск новых платформ доставки лекарств, которые могут быть нацелены на BCSC и нишу, в которой находятся эти клетки. Разрушение этой биологической структуры и структуры предоставит альтернативные средства лечения этого заболевания.

Ссылки

^ Торре, Луизиана; Брей, Ф; Сигел, Р.Л. (2015). «Глобальная статистика рака» . CA: Журнал рака для врачей . 65 (2): 87–108. дои : 10.3322/caac.21262 . ПМИД 25651787 .
^ Сигел, Р; Ма, Дж; Цзоу, З; Джемаль, А (2014). «Статистика рака» . CA: Журнал рака для врачей . 64 (64): 9–29. дои : 10.3322/caac.21208 . ПМИД 24399786 . S2CID 207638818 .
^ Андерс, К; Кэри, Луизиана (2008). «Понимание и лечение тройного негативного рака молочной железы» . Онкология . 22 (11): 1233–1239. ПМЦ 2868264 . ПМИД 18980022 .
^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов В.М.; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака молочной железы в метастазировании и терапевтические последствия» . Американский журнал патологии . 179 (1): 2–11. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.03.005 . ПМК 3123864 . ПМИД 21640330 .
^ Аль-Хусани, Х.; Субраманян, Д; Риджик, М (2011). «Передача сигналов Notch как терапевтическая мишень при раке молочной железы» . Молекулярная терапия рака . 10 (10): 9–15. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0677 . ПМК 3040722 . ПМИД 20971825 . S2CID 5677955 .
^ Аль-Хадж, М; Вича, Миссисипи; Бенито-Эрнандес, А (2003). «Проспективная идентификация туморогенных клеток рака молочной железы» . Труды Национальной академии наук . 100 (7): 3983–3988. дои : 10.1073/pnas.0530291100 . ПМК 153034 . ПМИД 12629218 .
^ Хартвиг, ФП; Недель, Ф; Воротники, Т; Тарквинио, С.Б. (2014). «Онкогенные соматические явления в тканеспецифических стволовых клетках». Обзоры исследований старения . 13 : 100–106. дои : 10.1016/j.arr.2013.12.004 . ПМИД 24374269 . S2CID 20399751 .
^ Ван, РА; Ли, З.С.; Чжан, Х.З.; Чжэн, Пи Джей (2013). «Инвазивный рак не обязательно возникает из-за предварительно сформированных опухолей in situ» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 17 (7): 921–926. дои : 10.1111/jcmm.12078 . ПМЦ 3822897 . ПМИД 23741988 .
^ Перроне, Дж; Гаэта, LM; Загами, М; Насорри, Ф; Коппола, Р. (2012). «In situ идентификация раковых клеток CD44+/CD24- в первичных карциномах рака молочной железы человека» . ПЛОС ОДИН . 7 (9): е43110. дои : 10.1371/journal.pone.0043110 . ПМЦ 3441535 . ПМИД 23028444 .
^ Херрер-Гайоль, А; Джоти, С. (1999). «Адгезионные белки в биологии рака молочной железы: вклад CD44». Экспериментальная и молекулярная патология . 66 (2): 149–156. дои : 10.1006/exmp.1999.2251 . ПМИД 10409443 .
^ Рангасвами, Х; Бюльбюль, А; Кунду, GC (2006). «Остеопонтин: роль в передаче сигналов клетками и прогрессировании рака». Тенденции в клеточной биологии . 16 (2): 79–87. дои : 10.1016/j.tcb.2005.12.005 . ПМИД 16406521 .
^ Балицкий, Д. (2007). «Движение вперед в области биологии стволовых клеток молочной железы человека и прогрессирования рака молочной железы с использованием ALDH» . Клеточная стволовая клетка . 1 (5): 485–487. дои : 10.1016/j.stem.2007.10.015 . ПМИД 18938743 .
^ Бозорги, А; Хазаи, М; Хазаи, MR (2015). «Новые данные о стволовых клетках рака молочной железы» . Журнал рака молочной железы . 18 (4): 303–312. дои : 10.4048/jbc.2015.18.4.303 . ПМК 4705081 . ПМИД 26770236 .
^ Ли, Л; Нивз, ВБ (2006). «Нормальные стволовые клетки и раковые стволовые клетки: ниша имеет значение» . Исследования рака . 66 (9): 4553–4557. дои : 10.1158/0008-5472.can-05-3986 . ПМИД 16651403 .
^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов В.М.; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака молочной железы в метастазировании и терапевтические последствия» . Американский журнал патологии . 179 (1): 2–11. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.03.005 . ПМК 3123864 . ПМИД 21640330 .
^ Бозорги, А; Хазаи, М; Хазаи, MR (2015). «Новые данные о стволовых клетках рака молочной железы» . Журнал рака молочной железы . 18 (4): 303–312. дои : 10.4048/jbc.2015.18.4.303 . ПМК 4705081 . ПМИД 26770236 .
^ Карамбулус, К; Айль, Л. (2013). «Сигнальные пути развития в раковых стволовых клетках солидных опухолей». Биохим. Биофиз. Акта . 1830 (2): 2481–2495. дои : 10.1016/j.bbagen.2012.11.008 . ПМИД 23196196 .
^ Сингх, А; Сеттлман, Дж (2010). «ЕМТ, раковые стволовые клетки и лекарственная устойчивость» . Онкоген . 29 (34): 4741–4751. дои : 10.1038/onc.2010.215 . ПМЦ 3176718 . ПМИД 20531305 .
^ Jump up to: ^а ^б Ван Ю.П., Лэй Цюй (2017). «Перспективы перепрограммирования метаболизма рака молочной железы». Трансляционные исследования рака молочной железы . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1026. стр. 217–32. дои : 10.1007/978-981-10-6020-5_10 . ISBN 978-981-10-6019-9 . ПМИД 29282686 .
^ Авраам, Британская Колумбия; Фриц, П; Макклеллан, М; Хауптфогель, П. (2009). «Распространенность клеток CD44+/CD24- при раке молочной железы может быть связана с клиническим исходом, но может способствовать отдаленному метастазированию». Исследование рака молочной железы . 11 : 1154–1159.
^ Лю, Х; Патель, HR; Прешер, Дж. А.; Пациалу, А (2010). «Раковые стволовые клетки опухолей молочной железы человека участвуют в спонтанных метастазах на ортотропных моделях мышей» . ПНАС . 107 (42): 18115–18120. Бибкод : 2010PNAS..10718115L . дои : 10.1073/pnas.1006732107 . ПМЦ 2964232 . ПМИД 20921380 .
^ Ю, Ф; Яо, Х; Чжу, П; Чжан, X (2007). «Let-7 регулирует самообновление и туморогенность клеток рака молочной железы» . Клетка . 131 (6): 1109–1123. дои : 10.1016/j.cell.2007.10.054 . ПМИД 18083101 .
^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов В.М.; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака молочной железы в метастазировании и терапевтические последствия» . Американский журнал патологии . 179 (1): 2–11. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.03.005 . ПМК 3123864 . ПМИД 21640330 .

[1] Торре, Луизиана; Брей, Ф; Сигел, Р.Л. (2015). «Глобальная статистика рака» . CA: Журнал рака для врачей . 65 (2): 87–108. дои : 10.3322/caac.21262 . ПМИД 25651787 .

[2] Сигел, Р; Ма, Дж; Цзоу, З; Джемаль, А (2014). «Статистика рака» . CA: Журнал рака для врачей . 64 (64): 9–29. дои : 10.3322/caac.21208 . ПМИД 24399786 . S2CID 207638818 .

[3] Андерс, К; Кэри, Луизиана (2008). «Понимание и лечение тройного негативного рака молочной железы» . Онкология . 22 (11): 1233–1239. ПМЦ 2868264 . ПМИД 18980022 .

[4] Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов В.М.; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака молочной железы в метастазировании и терапевтические последствия» . Американский журнал патологии . 179 (1): 2–11. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.03.005 . ПМК 3123864 . ПМИД 21640330 .

[5] Аль-Хусани, Х.; Субраманян, Д; Риджик, М (2011). «Передача сигналов Notch как терапевтическая мишень при раке молочной железы» . Молекулярная терапия рака . 10 (10): 9–15. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0677 . ПМК 3040722 . ПМИД 20971825 . S2CID 5677955 .

[6] Аль-Хадж, М; Вича, Миссисипи; Бенито-Эрнандес, А (2003). «Проспективная идентификация туморогенных клеток рака молочной железы» . Труды Национальной академии наук . 100 (7): 3983–3988. дои : 10.1073/pnas.0530291100 . ПМК 153034 . ПМИД 12629218 .

[7] Хартвиг, ФП; Недель, Ф; Воротники, Т; Тарквинио, С.Б. (2014). «Онкогенные соматические явления в тканеспецифических стволовых клетках». Обзоры исследований старения . 13 : 100–106. дои : 10.1016/j.arr.2013.12.004 . ПМИД 24374269 . S2CID 20399751 .

[8] Ван, РА; Ли, З.С.; Чжан, Х.З.; Чжэн, Пи Джей (2013). «Инвазивный рак не обязательно возникает из-за предварительно сформированных опухолей in situ» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 17 (7): 921–926. дои : 10.1111/jcmm.12078 . ПМЦ 3822897 . ПМИД 23741988 .

[9] Перроне, Дж; Гаэта, LM; Загами, М; Насорри, Ф; Коппола, Р. (2012). «In situ идентификация раковых клеток CD44+/CD24- в первичных карциномах рака молочной железы человека» . ПЛОС ОДИН . 7 (9): е43110. дои : 10.1371/journal.pone.0043110 . ПМЦ 3441535 . ПМИД 23028444 .

[10] Херрер-Гайоль, А; Джоти, С. (1999). «Адгезионные белки в биологии рака молочной железы: вклад CD44». Экспериментальная и молекулярная патология . 66 (2): 149–156. дои : 10.1006/exmp.1999.2251 . ПМИД 10409443 .

[11] Рангасвами, Х; Бюльбюль, А; Кунду, GC (2006). «Остеопонтин: роль в передаче сигналов клетками и прогрессировании рака». Тенденции в клеточной биологии . 16 (2): 79–87. дои : 10.1016/j.tcb.2005.12.005 . ПМИД 16406521 .

[12] Балицкий, Д. (2007). «Движение вперед в области биологии стволовых клеток молочной железы человека и прогрессирования рака молочной железы с использованием ALDH» . Клеточная стволовая клетка . 1 (5): 485–487. дои : 10.1016/j.stem.2007.10.015 . ПМИД 18938743 .

[13] Бозорги, А; Хазаи, М; Хазаи, MR (2015). «Новые данные о стволовых клетках рака молочной железы» . Журнал рака молочной железы . 18 (4): 303–312. дои : 10.4048/jbc.2015.18.4.303 . ПМК 4705081 . ПМИД 26770236 .

[14] Ли, Л; Нивз, ВБ (2006). «Нормальные стволовые клетки и раковые стволовые клетки: ниша имеет значение» . Исследования рака . 66 (9): 4553–4557. дои : 10.1158/0008-5472.can-05-3986 . ПМИД 16651403 .

[15] Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов В.М.; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака молочной железы в метастазировании и терапевтические последствия» . Американский журнал патологии . 179 (1): 2–11. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.03.005 . ПМК 3123864 . ПМИД 21640330 .

[16] Бозорги, А; Хазаи, М; Хазаи, MR (2015). «Новые данные о стволовых клетках рака молочной железы» . Журнал рака молочной железы . 18 (4): 303–312. дои : 10.4048/jbc.2015.18.4.303 . ПМК 4705081 . ПМИД 26770236 .

[17] Карамбулус, К; Айль, Л. (2013). «Сигнальные пути развития в раковых стволовых клетках солидных опухолей». Биохим. Биофиз. Акта . 1830 (2): 2481–2495. дои : 10.1016/j.bbagen.2012.11.008 . ПМИД 23196196 .

[18] Сингх, А; Сеттлман, Дж (2010). «ЕМТ, раковые стволовые клетки и лекарственная устойчивость» . Онкоген . 29 (34): 4741–4751. дои : 10.1038/onc.2010.215 . ПМЦ 3176718 . ПМИД 20531305 .

[metabolism-19] Jump up to: ^а ^б Ван Ю.П., Лэй Цюй (2017). «Перспективы перепрограммирования метаболизма рака молочной железы». Трансляционные исследования рака молочной железы . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1026. стр. 217–32. дои : 10.1007/978-981-10-6020-5_10 . ISBN 978-981-10-6019-9 . ПМИД 29282686 .

[20] Авраам, Британская Колумбия; Фриц, П; Макклеллан, М; Хауптфогель, П. (2009). «Распространенность клеток CD44+/CD24- при раке молочной железы может быть связана с клиническим исходом, но может способствовать отдаленному метастазированию». Исследование рака молочной железы . 11 : 1154–1159.

[21] Лю, Х; Патель, HR; Прешер, Дж. А.; Пациалу, А (2010). «Раковые стволовые клетки опухолей молочной железы человека участвуют в спонтанных метастазах на ортотропных моделях мышей» . ПНАС . 107 (42): 18115–18120. Бибкод : 2010PNAS..10718115L . дои : 10.1073/pnas.1006732107 . ПМЦ 2964232 . ПМИД 20921380 .

[22] Ю, Ф; Яо, Х; Чжу, П; Чжан, X (2007). «Let-7 регулирует самообновление и туморогенность клеток рака молочной железы» . Клетка . 131 (6): 1109–1123. дои : 10.1016/j.cell.2007.10.054 . ПМИД 18083101 .

[23] Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов В.М.; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака молочной железы в метастазировании и терапевтические последствия» . Американский журнал патологии . 179 (1): 2–11. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.03.005 . ПМК 3123864 . ПМИД 21640330 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]