Хенк Бак
 | Эта статья представляет собой автобиографию или была тщательно отредактирована субъектом или кем-то, связанным с предметом . ( январь 2011 г. ) |
Хенк Бак (7 февраля 1930 — 27 ноября 2023) — голландский химик-органик . Он родился в Дордрехте . 7 февраля 1930 года [1] Бак учился в Лейденском университете , где получил докторскую степень в 1959 году. В 1964 году он получил должность преподавателя в университете по теоретической органической химии. За свои исследования он получил Золотую медаль Королевского химического общества Нидерландов в 1967 году. В 1970 году он был назначен профессором физико-органической химии и органической химии в Технологическом университете Эйндховена . Поскольку кафедры теоретической химии и биохимии не было, он читал лекции по органической химии, физической органической химии, теоретической органической химии, биохимии и биотехнологии. С 1988 по 1991 год был деканом химического факультета. За свой научный вклад в 1979 году он стал членом Королевской Нидерландской академии искусств и наук . [2] За свою научную карьеру он опубликовал более 300 научных работ, охватывающих обширную область химической области. Под его руководством 43 инженера-химика защитили кандидатскую диссертацию. Конец его карьеры наступил преждевременно из-за публикации в журнале Science в 1990 году о возможном лечении рака, от которой пришлось отказаться из-за ошибочных исследований. [3]
Исследовать
[ редактировать ]Его исследования в Лейдене, а затем в Эйндховене были сосредоточены на химии как гомогенном катализе окисления углеводородов стабильными органической ионами карбения в виде пентаметилбензильного катиона. [4] и хиральная индукция окислительно-восстановительной парой НАД-НАД. + при почти 100% стереоспецифическом переходе гидрида в кетоны и имины . [5] Последний процесс контролируется неплоской ориентацией карбоксамидной группы. [6] В области физической химии его работы были направлены на измерения электронного спинового резонанса фосфоранильных радикалов с фосфором в различной геометрии, включая тетраэдрическую и тригонально-бипирамидальную конфигурацию с неспаренным электроном в экваториальной или аксиальной ориентации. [7] Его вклад в теоретическую органическую химию был основан на ab initio расчетах безызлучательного перехода формальдегида. [8] а также ab initio расчеты спектров флуоресценции одиночного вибронного уровня и абсолютного радиационного времени жизни формальдегида. [9] Далее он исследовал отклонения от правил Вудворда-Гоффмана, такие как фотохимический сдвиг [1,3]-ОН в 2-пропен-1-оле. [10] Здесь стереохимический результат определяется релаксацией возбужденной двойной связи. Термическое исследование цис-[1,5]-H-сдвигов в 1,3-пентадиене показало эффект колебательно-туннельного туннелирования в этой геометрической ориентации. [11]
Особой темой его исследований была химия фосфорорганических соединений . Важным аспектом этого проекта была основана на возможности фосфора (IV) размещать пятый лиганд при образовании тригональной бипирамиды , проявляющей ряд уникальных свойств. Значение этого геометрического изменения было продемонстрировано в конформационной передаче в ДНК перехода BZ с чередующимися единицами CpG при избирательном фосфатном экранировании. [12] Это изменение геометрии фосфора также применимо к биохимической динамике цАМФ. [13] Из-за важности экранирования группа OCH 3 была введена вместо O. − при изучении интермедиатов конформационной передачи. Это также привело к синтезу фосфат-метилированных ДНК и РНК. Метилфосфотриэфирные ДНК были синтезированы с 2-12 основаниями. Нейтрализация заряда фосфатных связей путем (специфического) метилирования привела к образованию метилфосфотриэфирных ДНК с очень исключительными (био)химическими свойствами. [14] Введение хиральности фосфора оказалось важным для внутри- и межмолекулярной динамики. Эти модифицированные ДНК имитировали поведение природной ДНК в отсутствие стабилизирующих факторов, таких как соли, белки и факторы среды. Фактически была получена высокая сайт-специфическая аффинность гибридизации с комплементарной природной ДНК. В зависимости от оснований параллельную ДНК можно было синтезировать для пиримидиновых оснований, в которых хиральность фосфора имела решающее значение. [15] Метилирование фосфата также дало возможность синтезировать самокомплементарный левосторонний мини-дуплекс Z-ДНК.
После того, как публикацию в Science об ингибировании репликации ВИЧ-1 пришлось отозвать, поскольку она была основана на ошибочных исследованиях, он досрочно вышел на пенсию в 1990 году. [16] [17] (см. Споры Бака и Гаудсмита )
Дома, без какой-либо академической поддержки, он написал несколько статей, основанных на квантово-химических расчетах, посвященных динамике органических реакций, электронному спиновому резонансу фосфорорганических радикалов и сродству гибридизации метилфосфотриэфирной ДНК и РНК. Последняя тема опубликована в виде обзорных статей в журнале Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids . В этих обзорах он также дает описание и объяснение химических и соответствующих биохимических результатов метилфосфотриэфирной ДНК, РНК и родственных систем. Этот вклад, который в основном основан на работе в Эйндховене, также состоит из новых идей в области твердофазного синтеза, BZ-перехода и реакций переноса метила, связанных с репликационным и транскрипционным молчанием. Особое внимание уделено влиянию фосфатного экранирования на стабильность дуплекса. Модели, основанные на расчетах молекулярной механики и недавних расчетах ab initio функционала плотности, подтверждают влияние фосфатного экранирования на различных уровнях стабильности дуплекса ДНК.
Споры Бака и Гаудсмита
[ редактировать ]В середине 80-х Хенк Бак сосредоточил свои исследования на использовании антисмысловой ДНК в качестве ингибитора репликации вируса. Пол К. Замечник обычно считается основателем этой техники. [18] но уже в 1971 году Пол С. Миллер создал короткие фосфат-метилированные фрагменты ДНК и рассмотрел возможность использования этого как средства воздействия на репликацию ДНК. [19] Исследовательская группа Бака сосредоточилась на использовании этой фосфат-метилированной ДНК, в частности из-за ее нейтральных электрических свойств. В нескольких публикациях сообщалось о селективности и образовании дуплекса.
Сильный рост ВИЧ -инфекции в те времена, коммерческие интересы и патентные права [14] привело к решению о сотрудничестве с вирусологом Яапом Гаудсмитом из Академического медицинского центра Амстердамского университета . Однако Джаапу Гаудсмиту потребовались более длинные нити ДНК, чем те, которые Бак тестировал до сих пор, поэтому был разработан новый путь синтеза. Яап Гаудсмит протестировал новые нити на образцах ВИЧ и сообщил об ингибировании репликации вируса.
Результаты были опубликованы в журнале Science 13 апреля 1990 года. [16]
Накануне публикации новость обнародовал Университет Эйндховена. Это вызвало бурное внимание средств массовой информации в Нидерландах, и под давлением Бак публично заявил, что, по его мнению, СПИД уйдет в прошлое через пару лет, хотя было решено не делать таких заявлений. Впоследствии он объяснил, что сказал это намеренно, чтобы собрать больше средств на свое исследование, хотя много позже он защищался, говоря, что его спровоцировал репортер.
Сомнения возникли сразу после появления статьи в журнале Science. На следующий день профессор Лейденского университета Ван Бум, эксперт в области синтеза ДНК, заявил в ведущей голландской газете, что чистую метилированную фосфатом ДНК очень трудно получить, и она легко загрязняется. Через шесть дней после публикации вышла на поверхность внутренняя критика. Коллега Бака, профессор Ван Бекель, также эксперт в этой области, уже раскритиковал исследования Бака за год до этого и подал в отставку, поскольку его предупреждения не были восприняты всерьез. Ван Бекель также работал над синтезом ДНК, метилированной фосфатом, и знал, насколько сложно создавать такие цепи ДНК. За год до падения Бака он пришел к выводу, что более длинные нити Бака не могут быть чистыми, поскольку научный сотрудник Ван Бёкеля Куйперс заметил, что даже короткая фосфат-метилированная ДНК не является стабильной. [20] В мае 1989 года он пригласил одного из научных сотрудников Бака проверить их материал на оборудовании ВЭЖХ в лаборатории Organon , голландской фармацевтической компании. Измерение показало, что исследуемый материал вовсе не был чистым, но Бак отказался принять этот факт. Когда Ван Бекель показал Баку черновик публикации своего собственного исследования в конце 1989 года, это привело к конфронтации, в которой университет выбрал сторону Бака. Ван Бекелю и Кёйперсу было приказано прекратить исследования, поскольку «они были слишком дорогими и непродуктивными». [21]
Сомнения и критика, последовавшие за публикацией в журнале Science, привели к горячим общественным дебатам в нескольких голландских газетах и научных журналах, и университет в конечном итоге признал, что чистоту метилированной фосфатом ДНК еще предстоит исследовать. Для расследования дела был сформирован комитет, и его вывод (30 августа 1990 г.) заключался в том, что ДНК, метилированной фосфатом, обнаружить не удалось. Также комитет упрекнул Бака в том, что он не обращает внимания на критику со стороны своего факультета. В результате Бак был уволен с поста декана факультета. Гаудсмита попросили еще раз протестировать антисмысловой материал, но его энтузиазм остыл, и Бак не смог вовремя получить чистую метилированную фосфатом ДНК.
Поэтому публикацию в Science пришлось отозвать. [17]
Второй комитет по расследованию сообщил в конце года, что презентация результатов в журнале Science граничит с мошенничеством. В отчете также говорилось, что поведение Бака в его группе временами было непозволительно резким. Комитет пришел к выводу, что это дисквалифицирует его как руководителя исследований. В результате Бак согласился досрочно выйти на пенсию.
Хотя Яапа Гаудсмита в целом считали жертвой этого дела, полгода спустя журналист ведущей газеты усомнился в его роли в катастрофе. Гаудсмит сообщил об ингибировании репликации ВИЧ, что было сомнительно, учитывая тот факт, что метилированная фосфатом ДНК не была достаточно чистой. Поэтому третий комитет также расследовал работу Гаудсмита и его группы. Комитет пришел к выводу, что Гаудсмит не проверял качество материала Бака. Также они увидели недостатки в интерпретации и представлении результатов. Комитет пришел к выводу, что исследование Гаудсмита было неадекватным с научной точки зрения. Гаудсмит не подавал апелляцию и мог продолжить свою работу.
Хенк Бак так и не принял исход этого спора. Он настаивал на своем мнении, что сможет получить достаточно чистую фосфат-метилированную ДНК. В нескольких интервью он сказал, что чувствует, что его ругают за искреннюю ошибку. Опубликовал две статьи в научном журнале « Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты» . [22] в котором он пытается проследить то, что произошло, и доходит до того, что утверждает, что следственные комитеты были неправы.
Однако до сих пор никто не производил нити ДНК, метилированные чистым фосфатом, того качества, которое требовал Гаудсмит. Все усилия Миллера, Ван Бекеля и Бака привели к появлению коротких нестабильных фрагментов. Недавние исследования в этой области основаны на ДНК метилфосфоната или фосфоротиоата. В настоящее время (2008 г.) существует только один антисмысловой препарат на основе фосфоротиоатного олигонуклеотида : Фомивирсен .
Бак умер в Тилбурге 27 ноября 2023 года в возрасте 93 лет. [1]
Источники
[ редактировать ]- Хагендейк, Р. и Меус, Дж. (1993) «Слепая вера: факты, вымысел и мошенничество в общественных спорах по поводу науки». Общественное понимание науки, Vol. Т. 2, № 4, стр. 391-415.
- Розендал, С. (1992) «Барбертье снова хочет работать. Почему исследователя СПИДа Хенка Бака пришлось повесить». Эльзевир, 21 октября 1992 г., стр. 96–100
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б «Извещение о смерти Хенка Бака» . NRC (на голландском языке).
- ^ «HM Buck» (на голландском языке). Королевская Нидерландская академия искусств и наук . Проверено 14 июля 2015 г.
- ^ «Хенк Бак, известный благодаря делу Бака, умер в возрасте 93 лет» (на голландском языке). Голландский фонд радиовещания. 5 декабря 2023 г. Архивировано из оригинала 7 декабря 2023 г.
- ^ Ван Пелт, П. и др. (1976) «Перенос гидрида, катализируемый протонной кислотой, от алканов к метилированным бензильным катионам. Часть III: Сольватированные алканы как промежуточные соединения, отдающие водород», Журнал Американского химического общества, Vol. 98, стр. 5864-5870.
- ^ Векеманс, JAJM и др. (1991) «Восстановление субстратов C=N, опосредованное моделью НАДН: энантиоселективный синтез D- и L-фенилглицинатов», Тетраэдр: Симметрия , Том 2, стр. 949–952.
- ^ Donkersloot, MCA и др. (1981) «Реакция донорства гидрида восстановленного никотинамидадениндинуклеотида. Расчеты 2.MINDO/3 и STO-3G о роли группы CONH 2 в ферментативных реакциях», Журнал American Chemical Общество , Том. 103, стр. 6554-6558.
- ^ Агаард, ОМ и др. (1990) «Межмолекулярные эффекты на радиогенное образование фосфорцентрированных с захватом электронов журналрадикалов. Монокристаллическое ЭПР-исследование диастереоизомерных предшественников», Журнал Американского химического общества , Vol. 112, стр. 938-944.
- ^ Ван Дейк, JMF и др. (1978) « Ab initio CI расчет безызлучательного перехода 1 ( n pi) состояние формальдегида», Журнал химической физики , том 69, стр. 2462-2473.
- ^ Ван Дейк, JMF и др. (1978) « Ab initio CI расчет спектров флуоресценции одиночного вибронного уровня и абсолютного радиационного времени жизни H 2 CO( 1 А 2 )», Журнал химической физики , том 70, стр. 2854-2858.
- ^ Дорманс, GJM и др. (1984) «Квантово-химическое исследование механизма фотохимического сдвига {1,3]-ОН в 2-пропен-1-оле», Журнал Американского химического общества , Vol. 106, стр. 1213-1216.
- ^ Дорманс, GJM и др. (1984) «Механизм термического [1,5]-H-сдвига в цис- 1,3-пентадиене. Кинетический изотопный эффект и вибрационно-содействующее туннелирование», Журнал Американского химического общества , Vol. 106, стр. 3253-3258.
- ^ Ван Лиер, JJC и др. (1983) Переход B - Z в метилированной ДНК. Квантово-химическое исследование», Европейский журнал биохимии , том 132, стр. 55-62.
- ^ Броедерс, NLH и др. (1990)"А 400- и 600- МГц 1 Конформационное исследование H ЯМР нуклеозида циклического 3',5'P V -Системы ТБП. Конформационная передача индуцирует диэкваториальную ориентацию 3',5'-диоксафосфоринанового кольца в конформации, отличной от кресла», Журнал Американского химического общества , том 106, стр. 7475-7482.
- ^ Перейти обратно: а б Европейский патент под названием «Поли(дезоксирибонуклеотиды), фармацевтические композиции, применение и получение поли(дезоксирибонуклеотидов)», Мюнхен, 09.06.1993, Патент №. 0358657 [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Кул, Л.Х. и др. (1987) «Параллельный правый дуплекс гексамера d (TP T P T P T P T P T ) с фосфатно-триэфирными связями», Журнал Американского химического общества , Vol. 109, стр. 3916-3921.
- ^ Перейти обратно: а б Бак, HM ea (1990) «Фосфат-метилированная ДНК, направленная на петли РНК ВИЧ-1 и интегрированная ДНК, ингибирует вирусную инфекционность», Science , 13 апреля 1990: Vol. 248. нет. 4952, стр. 208 – 212.
- ^ Перейти обратно: а б Муди, Х. М. и др. (1990) «Ингибирование инфекционности ВИЧ-1 фосфат-метилированной ДНК: ретракция», Science , Vol. 250, стр. 125-126.
- ^ Zamecnik PC ea (1978) «Ингибирование репликации вируса саркомы Рауса и трансформации клеток с помощью специфического олигодезоксинуклеотида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки , январь; 75 (1) стр. 280-4
- ^ Миллер PS ea (1971) «Синтез и свойства адениновых и тиминовых нуклеозидных алкилфосфотриэфиров, нейтральных аналогов динуклеозидмонофосфатов». Журнал Американского химического общества. Том 93, стр. 6657-65.
- ^ Kuijpers, WHA ea (1990) «Синтез четко определенных фосфат-метилированных фрагментов ДНК: применение карбоната калия в метаноле в качестве средства, снимающего защиту», Nucleic Acids Research , Vol. 18, стр. 5197-5205.
- ^ Хагендейк (1993) стр.401
- ^ Бак, HM (2004) «Химические и биохимические свойства ДНК метилфосфотриэфира», Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты , Vol. 23, стр. 1833–1847.
Бак, Х.М. (2007) «Химические и биохимические свойства метилфосфотриэфирной ДНК и РНК в сравнении с соответствующими метилфосфонатами. Описание динамической модели», Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты , Vol. 26, стр. 205–222.
| Международный | |
|---|---|
| Национальный | |
| академики | |
