Дефицит кортизона редуктазы
| Дефицит кортизона редуктазы | |
|---|---|
| Другие имена | HSD 11B1 Дефицит [ 1 ] |
 | |
| 11β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 1 | |
| Специальность | Медицинская генетика |
Дефицит кортизонредуктазы вызвана дисрегуляцией фермента типа 1 из 11β-гидроксистероидридрогеназы типа 1 (11β-HSD1), иначе известного как кортизонредуктаза , двунаправленный фермент, который катализирует взаимосвязь кортизона в в кортизол кортизол в присутствии nadh в качестве коратизона в присутствие nadh в качестве коратизона в присутствие nadh в качестве коратизона в присутствие nadh в качестве коратизона в присутствие nadh в качестве коратизона в присутствие nadh в качестве коратана в присутствии. -Кактор. Если уровни NADH низкие, фермент катализирует обратную реакцию, от кортизола до кортизона, используя NAD+ в качестве ко-фактора.
Кортизол - это глюкокортикоид, который играет разнообразные роли во многих различных биохимических путях, включая, помимо прочего: глюконеогенез, подавление реакций иммунной системы и метаболизма углеводов.
Одним из симптомов дефицита кортизоновой редуктазы является гиперандрогенизм , возникающий в результате активации оси гипоталамуса -питуистарна .
Известно, что дефицит демонстрирует симптомы других расстройств, таких как синдром поликистозных яичников у женщин. Один только дефицит кортизона редуктазы был зарегистрирован менее чем в десяти случаях, все, кроме одного случая, были женщины. [ 2 ] Повышенная активность 11β-HSD1 может привести к ожирению или диабету II типа из-за роли кортизола в метаболизме углеводов и глюконеогенеза. [ 3 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ] | Этот раздел в значительной степени или полностью зависит от одного источника . ( Сентябрь 2021 г. ) |
Ингибирование кортизола, и в результате избыточное высвобождение андрогенов может привести к различным симптомам. Другие симптомы возникают в результате повышения уровня циркулирующего андрогена. Андроген является стероидным гормоном, обычно связанным с развитием мужских половых органов и вторичными мужскими половыми характеристиками. Симптомы, связанные с дефицитом кортизонредуктазы, часто связаны с синдромом поликистозных яичников (PCOS) у женщин. Симптомы PCOS включают чрезмерный рост волос, олигоменорею, аменорею и бесплодие. У мужчин дефицит кортизона редуктазы приводит к преждевременному псевдопуберти или сексуальному развитию до девяти лет. [ 4 ]
Генетика
[ редактировать ]Инактивирующие мутации в гене H6PD приводят к снижению поставки NADH, вызывая кортизонредуктазу для катализации реакции от кортизола до кортизона. [ 5 ] Это наиболее распространенное проявление CRD. Было показано, что CRD также может быть вызван мутациями в гене HSD11B1, в частности, мутациях, вызванных K187N и R137C, что влияет на остаток активного сайта и нарушение солевых мостов на границе раздела субъединицы димера, соответственно. У мутанта K187N активность отменяется, а в мутантной активности R137C значительно снижается, но не полностью отменена. [ 6 ]
Патофизиология
[ редактировать ]
В здоровом организме уровень кортизона в крови и кортизола примерно эквимолярные. [ 7 ] Дефицит кортизона редуктазы приводит к повышению уровня инертного кортизона к активному кортизолу в жировой ткани. Дефицит кортизоновой редуктазы вызван дисрегуляцией фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, иначе известного как кортизонредуктаза . Фермент 11β-HSD1 ответственен за катализирование взаимосвязи циркулирующего кортизона с кортизолом , используя NADH в качестве ко-фактора. Окислительная или восстановительная способность фермента регулируется NADH, продуцируемым гексозо-6-фосфатдегидрогеназой (H6PD). [ 8 ] H6PD отличается от своего изозима, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PDH) в том, что G6PDH представляет собой цитолитический фермент и вытягивает из отдельного пула NAD+. H6PD также способен катализировать окисление нескольких фосфорилированных гексозов, в то время как G6PDH, в частности, показывает аффинность к глюкозе. [ 9 ] Фермент кортизонредуктаза существует в плотно контролируемом реакционном пространстве, обращенном к просвету эндоплазматического ретикулума клеток в печени и легких. NADH, продуцируемый гексозо-6-фосфатом, доставляется непосредственно в каталитический сайт кортизоновой редуктазы. [ 10 ] Если производство NADH ограничена, то кортизонредуктаза также способна катализировать обратную реакцию, принимая циркулирующее кортизол и сводить ее до кортизона. [ 11 ] Дисгуляция гексозы-6-фосфатдегидрогеназы происходит в результате мутации генов. [ 12 ] Кортизол важен при ингибировании сигнализации высвобождения адренокортикотропного гормона из гипофиза. Снижение кортизола в циркуляции активирует ось HPA для получения и высвобождения большего количества кортизола и, следовательно, андрогена. [ Цитация необходима ]
Влияние на ось HPA
[ редактировать ]Ось гипоталама -гипофизарны-надпочечника зависит от уровня кортизола в крови, чтобы действовать как негативная обратная связь. Низкие уровни кортизола крови приводят к высвобождению кортикотропа, высвобождающего гормон (CRH), активируя переднюю гипофиз и сигнализируя о высвобождении адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулируя надпочечники, чтобы сделать больше кортизола. [ 13 ] В дополнение к кортизолу надпочечника также высвобождает андроген, что приводит к гиперандрогенизму , что приводит к возникновению симптомов, обычно связанных с дефицитом кортизона редуктазы. [ Цитация необходима ]
Диагноз
[ редактировать ]Диагностика дефицита кортизоновой редуктазы проводится посредством анализа уровня метаболита кортизола к кортизону в образцах крови. [ 14 ]
Уход
[ редактировать ]Не существует лечения дефицита кортизоновой редуктазы. Снимки кортизола быстро метаболизируются в кортизон дисрегулированным ферментом 11β-HSD1; Тем не менее, симптомы можно лечить. Лечение гиперандрогенизма может быть сделано посредством рецепта антиандрогенов . [ 15 ] Они делают это, ингибируя высвобождение гонадотропина и лютеинизирующего гормона, оба гормона в гипотезе, ответственных за выработку тестостерона. [ Цитация необходима ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Дефицит кортизона редуктазы | Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Получено 5 октября 2019 года .
- ^ Стюарт, PM (2003). «Специфичный для ткани синдром Кушинга, 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы и переопределение действий кортикостероидного гормона» (PDF) . Европейский журнал эндокринологии . 149 (3): 163–8. doi : 10.1530/eje.0.1490163 . PMID 12943516 .
- ^ Перейра, CD; Азеведо, я; Монтейро, R; Martins, MJ (2012). «11β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 1: актуальность его модуляции в патофизиологии ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа». Диабет, ожирение и метаболизм . 14 (10): 869–81. doi : 10.1111/j.1463-1326.2012.01582.x . PMID 22321826 . S2CID 20241705 .
- ^ Lavery, GG; Уокер, EA; Тиганьеску, а; Ride, JP; Shackleton, Ch; Томлинсон, JW; Коннелл, JM; Рэй, DW; Biason-Lauber, A; Малунович, Эм; Arlt, w; Стюарт, PM (2008). «Стероидные биомаркеры и генетические исследования выявляют инактивирующие мутации в гексозо-6-фосфатдегидрогеназе у пациентов с дефицитом кортизоновой редуктазы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3827–32. doi : 10.1210/jc.2008-0743 . PMC 2579651 . PMID 18628520 .
- ^ Draper, n; Уокер, EA; Bujalska, IJ; Томлинсон, JW; Чалдер, См; Arlt, w; Lavery, GG; Бедендо, о; Рэй, DW; Лейнг, я; Malunowicz, E; Белый, ПК; Hewison, M; Мейсон, PJ; Коннелл, JM; Shackleton, Ch; Стюарт, PM (2003). «Мутации в генах, кодирующих 11бета-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и гексозо-6-фосфатдегидрогеназа, взаимодействуют с дефицитом кортизонаредуктазы». Природа генетика . 34 (4): 434–9. doi : 10.1038/ng1214 . PMID 12858176 . S2CID 22772927 .
- ^ Лоусон, AJ; Уокер, EA; Lavery, GG; Bujalska, IJ; Хьюз, б; Arlt, w; Стюарт, премьер -министр; Ride, JP (2011). «Дефицит кортизон-редуктазы, связанный с гетерозиготными мутациями в 11 бета-гидроксистероиддегидрогеназе типа 1» . Труды Национальной академии наук . 108 (10): 4111–6. Bibcode : 2011pnas..108.4111L . doi : 10.1073/pnas.1014934108 . PMC 3054023 . PMID 21325058 .
- ^ Томлинсон, JW; Стюарт, PM (2001). «Метаболизм кортизола и роль 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы». Лучшая практика и исследования клиническая эндокринология и метаболизм . 15 (1): 61–78. doi : 10.1053/beem.2000.0119 . PMID 11469811 .
- ^ Draper, n; Уокер, EA; Bujalska, IJ; Томлинсон, JW; Чалдер, См; Arlt, w; Lavery, GG; Бедендо, о; Рэй, DW; Лейнг, я; Malunowicz, E; Белый, ПК; Hewison, M; Мейсон, PJ; Коннелл, JM; Shackleton, Ch; Стюарт, PM (2003). «Мутации в генах, кодирующих 11бета-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и гексозо-6-фосфатдегидрогеназа, взаимодействуют с дефицитом кортизонаредуктазы». Природа генетика . 34 (4): 434–9. doi : 10.1038/ng1214 . PMID 12858176 . S2CID 22772927 .
- ^ Хьюитт, кн; Уокер, EA; Стюарт, PM (2005). «Minireview: гексоза-6-фосфатдегидрогеназа и окислительно-восстановительный контроль 11 {бета} -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1» . Эндокринология . 146 (6): 2539–43. doi : 10.1210/en.2005-0117 . PMID 15774558 .
- ^ Senesi, S; Csala, m; Marcolongo, P; Fulceri, R; Mandl, J; Banhegyi, g; Benedetti, A (2010). «Гексоза-6-фосфатдегидрогеназа в эндоплазматической ретикулуме». Биологическая химия . 391 (1): 1–8. doi : 10.1515/bc.2009.146 . PMID 19804362 . S2CID 34649527 .
- ^ Хьюз, Ка; Manolopoulos, Kn; Iqbal, j; Cruden, NL; Стимсон, RH; Рейнольдс, RM; Ньюби, де; Эндрю, R; Карпе, F; Уокер, Бр (2012). «Утилизация между кортизолом и кортизоном в человеческом расколке, подкожной жировой и скелетной мышечной тканях in vivo» . Диабет . 61 (6): 1357–64. doi : 10.2337/db11-1345 . PMC 3357308 . PMID 22511204 .
- ^ Цинь, К; Розенфилд, Р.Л. (2011). «Мутации гена гексозы-6-фосфатдегидрогеназы редко вызывают синдром гиперандрогенемического поликистозных яичников» . Стероиды . 76 (1–2): 135–9. doi : 10.1016/j.steroids.2010.10.001 . PMC 3023921 . PMID 21050867 .
- ^ Томлинсон, JW; Стюарт, PM (2001). «Метаболизм кортизола и роль 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы». Лучшая практика и исследования клиническая эндокринология и метаболизм . 15 (1): 61–78. doi : 10.1053/beem.2000.0119 . PMID 11469811 .
- ^ Стюарт, PM (2003). «Специфичный для ткани синдром Кушинга, 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы и переопределение действий кортикостероидного гормона» (PDF) . Европейский журнал эндокринологии . 149 (3): 163–8. doi : 10.1530/eje.0.1490163 . PMID 12943516 .
- ^ Charitidou, c; Farmakiotis, D; Zournatzi, V; Пидония, я; Pegiou, t; Караманис, н; Hatzistilianou, M; Кацикис, я; Panidis, D (2008). «Введение эстрогенов, в сочетании с антиандорогенами, оказывает полезное влияние на гормональные особенности и асимметричные уровни диметил-аргинина у женщин с синдромом поликистозных яичников». Атеросклероз . 196 (2): 958–65. doi : 10.1016/j.aterosclerosis.2007.03.002 . PMID 17418849 .