Токсигностика
 |
Токсигностика является частью персонализированной медицины, поскольку она описывает руководящие принципы открытия фармакогеномных биомаркерных тестов, также называемых сопутствующими диагностическими тестами, которые определяют, может ли отдельный пациент страдать от тяжелой лекарственной токсичности в результате лечения конкретным терапевтическим агентом. После выявления лиц из группы риска токсичность препарата можно предотвратить путем планового снижения дозы или назначения другого лекарства. [1] [2] [3]
Фон
[ редактировать ]Большинство токсигностических исследований представляли собой исследования генов-кандидатов, ограниченные известными генами всасывания, распределения, метаболизма и выделения ( ADME ) пациентов, получавших лекарственные препараты. Консорциум PharmaADME [4] идентифицировали 32 основных гена, содержащих 184 варианта в рамках общих путей, которые должны быть включены в исследования генов-кандидатов ADME в качестве биомаркеров токсичности. Биомаркеры токсичности, которые были клинически подтверждены с использованием этой ограниченной панели генов, включают анализ цитохрома P450 , который в настоящее время рекомендуется для рутинного клинического применения перорального антикоагулянта варфарина. Используя методы секвенирования нового поколения и полногеномные исследования ассоциаций, можно использовать более комплексный токсигностический подход посредством объективного анализа нескольких миллионов вариантов по всему геному человека, включая интроны и экзоны, для фармакогеномных маркеров токсичности, вызванной лекарственными средствами. [1]
Противораковые препараты были выделены как особенно подходящие кандидаты для токсигностических исследований из-за значительных профилей токсичности, связанных с обоими таргетными методами лечения. [5] и химиотерапия. [6] Большинство больных раком получают лишь умеренную пользу от лечения, тогда как токсичность является обычным явлением и часто связана с серьезными побочными эффектами, которые включают значительную заболеваемость и смертность. Один из наиболее часто используемых химиотерапевтических препаратов 5-фторурацил (5FU), назначаемый в качестве адъювантной терапии на ранней стадии, после хирургической резекции колоректального рака приносит пользу лишь прибл. 4% пациентов, тогда как 30–40% пролеченных будут страдать от тяжелой токсичности, такой как нейтропения , мукозит , ладонно-ногий синдром , диарея и стоматит , смертельная токсичность приведет к гибели 0,5–1% людей, пролеченных. [7] Благодаря использованию токсигностического скрининга в настоящее время выявлен ряд генетических вариантов, которые можно использовать для прогнозирования токсичности 5ФУ до начала лечения. [8] Эти генетические варианты можно использовать для выявления лиц, предрасположенных к тяжелой лекарственной токсичности, а дозу химиотерапии 5FU можно уменьшить, чтобы предотвратить серьезные токсические побочные эффекты. Токсгностические биомаркеры, доступные в настоящее время для использования в клинической практике, включают маркеры иринотекана , тиогуанина , варфарина и 5ФУ .
Токсгностические принципы
[ редактировать ]Токсгностические исследования определяются четырьмя ключевыми элементами: [1]
- Анализ должен быть встроен в крупные, проспективные, рандомизированные, контролируемые клинические исследования (т.е. клинические исследования фазы III ).
- Интересующий фенотип должен быть клинически значимым и четко определенным с использованием международно стандартизированных критериев и систематически фиксироваться, например, Национального института рака США (NCI) Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE) степени токсичности 3–5.
- Анализ должен быть объективным, чтобы охватить максимально значимое геномное разнообразие, а не ограничиваться тем, что часто является поверхностным пониманием путей, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике агента.
- Эффективность отдельных вариантов следует сравнивать с эффективностью комбинированной оценки риска, которая может превосходить каждый отдельный вариант при их анализе по отдельности.
Соответствующие аналитические подходы для токсигностических исследований включают исследования генов-кандидатов , GWAS и полногеномное секвенирование . GWAS и полногеномное секвенирование являются наиболее комплексными подходами, хотя необходимо тщательно учитывать релевантность, анализ и интерпретацию результатов, чтобы предотвратить чрезмерную подгонку, которая приводит к ложноположительным результатам. Предлагаемый рабочий процесс GWAS показан ниже. [1]
Нормативный надзор за токсигностическими тестами
[ редактировать ]Биомаркеры токсичности могут быть разработаны и одобрены совместно с соответствующим препаратом в качестве сопутствующего диагностического теста ; для этого требуется предпродажное одобрение (PMA). В руководстве по вспомогательному диагностическому устройству IVD Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), опубликованном в проекте от 14 июля 2011 г., говорится, что сопутствующий диагностический тест можно использовать для «выявления пациентов, которые могут подвергаться повышенному риску серьезных побочных реакций в результате лечения определенным препаратом». терапевтический продукт». [9] Кроме того, существуют рекомендации FDA по подаче фармакогеномных исследований. [10] и проект руководства Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). [11]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Черч Д., Керр Р., Доминго Э., Розмарин Д., Паллес К., Маскелл К., Томлинсон И., Керр Д. (2014). «Токсгностика: неудовлетворенная потребность в медицине рака». Nat Rev Cancer (6): 440-5. doi: 10.1038/nrc3729. ПМИД 24827503 .
- ^ Джонсон Р., Ньюпорт Р., Керр Р., Керр DJ (2014). «Токсгностика: прогнозирование и предотвращение побочных эффектов, вызванных химиотерапией». Персонализированная медицина 11 (7): 683-685. дои:10.2217/pm.14.56
- ^ DJ Керр. «Химиобезопасность: могут ли помочь биомаркеры?». Medscape Oncology, Керр об онкологии. 28 августа 2014 г.
- ^ Консорциум PharmaADME. Майкл С. Филлипс, доктор философии. Проверено 30 декабря 2014 г.
- ^ Видакович С., де Кастро Дж. младший, де Азамбуджа Э., Динь П., Авада А. (2007). «Обзор: побочные эффекты одобренной молекулярной таргетной терапии при солидном раке». Онколог (12): 1443–1455. ПМИД 18165622
- ^ Уолко CM, Маклеод Х (2009). «Фармакогеномный прогресс в индивидуальном дозировании основных лекарств для онкологических больных». Природная клиническая практика онкологии (6): 153-162. doi: 10.1038/ncponc1303.
- ^ Quasar Collaborative Group, Грей Р., Барнуэлл Дж., Макконки С., Хиллс Р.К., Уильямс Н.С., Керр, DJ (2007) «Адъювантная химиотерапия по сравнению с наблюдением у пациентов с колоректальным раком: рандомизированное исследование». Ланцет 370: 2020–2029. ПМИД 18083404 .
- ^ Розмарин Д., Паллес С., Пагнамента А., Каур К., Пита Г., Мартин М., Доминго Е., Джонс А., Ховарт К., Фриман-Миллс Л., Джонстон Е., Ван Х., Лав С., Скаддер С., Жюльер П., Фернандес- Розадилья С, Руис-Понте С, Карраседо А, Кастельви-Бель С, Кастельс А, Гонсалес-Нейра А, Тейлор Дж, Керр Р, Керр Д, Томлинсон И (2014). Гут. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306571. ПМИД 24647007
- ^ «Проект руководства для работников промышленности и управления по контролю за продуктами и лекарствами» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 13 июня 2014 г.
- ^ «Архивная копия» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 1 сентября 2009 г. Проверено 27 августа 2008 г.
{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка ) - ^ «Руководство» (PDF) . www.ema.europa.eu . 10 января 2014 г.