Тимопротеасома
Тимопротеасома - это особый вид протеасомы , который присутствует у позвоночных. [ 1 ] В организме он расположен в тимусе , исключительно в эпителиальных клетках коры (CTEC). Но в тимусе мы также можем найти другой тип специфической протеасомы, иммунопротеасомы, который присутствует в тимоцитах , дендритных клетках и медсессообразных эпителиальных клетках тимуса. [ 2 ] Впервые он был описан в 2007 году во время поиска неинтронической последовательности, проксимальной к локусу PSMB5 в мышином геноме. Локус PSMB5 кодирует стандартную субъединицу протеасомы β5, в то время как эта последовательность кодирует вариант субъединицы β5T ( PSMB11 ), специфичной для тимопротеасомы. [ 3 ] Важность этого белкового комплекса заключается в его участии в положительном отборе Т -клеток .
Как правило, протеасомы представляют собой белковые комплексы в клетках, которые разлагают белки, отмеченные убиквитиновыми системами. Протеасомы присутствуют во всех эукариотах . Было показано, что существуют модификации, которые имеют разные каталитические субъединицы. Первый тип протеасомы, который был описан, - это иммунопротеасом , которая присутствует во всех челюстных позвоночных. [ 1 ] Его функцией является разложение белков для представления на поверхности плазматической мембраны, связанной с MHC I. комплексом Иммунопротеасом активируется, когда клетки обнаруживают провоспалительные стимулы, такие как интерферон гамма или другие провоспалительные цитокины . Следующим типом является тимопротеасома, которая участвует в деградации белков, фрагменты которых затем представлены Т -клеткам в тимусе.
Структура
[ редактировать ]Proteasomes consist of 20S catalytic core, which itself is created from two outer rings of alpha subunits and two inner rings of beta subunits. The catalytic activity is possessed only by β1, β2 and β5 subunits. In the basic type of proteasome these subunits have caspase, trypsin-like and chymotrypsin-like activities respectively.[4] Чтобы сформировать полную протеасому, два регуляторных комплекса 19S прикреплены к обеим сторонам ядра 20S. Весь этот комплекс, разработанный как 26S, затем полностью функционален.
In thymoproteasome the catalytic subunits are replaced by their variants β1i, β2i and β5t. The first two subunits are also present in immunoproteasome, while the last one is specific to thymoproteasome.[1] The β5t subunit active proteolytic center contains mostly hydrophilic amino acid residues. In contrast both the β5 and β5i subunits contain mostly hydrophobic residues.[3] This change leads to their different proteolytic activities and thus to specific protein fragment production. β5t subunit also creates different S1 pockets, which determine the C-terminus of the processed peptide. This leads to decrease in chymotrypsin-like activity without affecting the trypsin-like and caspase-like activities.[5] Thymoproteasome produces different sequences and quantities of peptides due to the β5t subunit. [6]
Duplication of the original proteasome gene is the most likely mechanism of the development of specific subunits (β5t/i). Those duplications may have played a role in the development of adaptive immunity.[7]
Function
[edit]The function of thymoproteasome is the cleavage of proteins to peptides for display in the MHC I complex. These peptides serve in thymus during the positive selection of CD8+ T lymphocytes.[8] The thymoproteasome is capable of providing unique self, MHC-associated peptides, or the self-peptides that vary from conventional self-peptides expressed in other parts of the body.[9]
β5t deficient mice were used to study the function of thymoproteasome. Such mice developed thymuses as large as healthy mice, but their cTECs no longer contained thymoproteasomes. In these mice it was replaced by immunoproteasome, which did not replicate its function sufficiently. This then decreased their CD8+ T lymphocyte count by about 20%, which shows the important role of thymoproteasome in T cell development.[3]
In a knockout model of nude mice with deficiency of Foxn-1 gene it is obvious that Foxn1 transcriptional factor is involved in specific expression of β5t in thymus.[7] Its promoter (with sequence 5′ -ACGC-3′) is highly conserved to Foxn1 transcriptional factor. Mutation in this promoter leads to decrease in β5t expression and CD8+ T cells production.[10]
β5t subunit in diagnostic of thymic epithelilal tumors
[edit]Thymic epithelial tumors form a group of six categories (A, AB, B1, B2, B3 and C), which are based on its histology and morphology. Diagnostic of those tumors is problematic because of their rarity and variablitity in the cytological and structural patterns. Above-mentioned Foxn1 was used as a marker, but there is a problem of it appearing in other tumors like lungs carcinome. Recent research into β5t subunit has shown, that it can be used as a diagnostic marker of some categories of thymic epithelial tumors. β5t subunit is expressed the most in the B type of tumors, less so in AB and not at all expressed in the A type.[11]
References
[edit]- ^ Jump up to: a b c Murata, Shigeo; Takahama, Yousuke; Tanaka, Keiji (April 2008). "Thymoproteasome: probable role in generating positively selecting peptides". Current Opinion in Immunology. 20 (2): 192–196. doi:10.1016/j.coi.2008.03.002. PMID 18403190.
- ^ Ohigashi, Izumi; Takahama, Yousuke (2021-01-01), Alt, Frederick W.; Murphy, Kenneth M. (eds.), Chapter One - Thymoproteasome optimizes positive selection of CD8+ T cells without contribution of negative selection, Advances in Immunology, vol. 149, Academic Press, pp. 1–23, doi:10.1016/bs.ai.2021.03.001, PMC 8237917, PMID 33993918
- ^ Jump up to: a b c Murata, Shigeo; Takahama, Yousuke; Kasahara, Masanori; Tanaka, Keiji (September 2018). "The immunoproteasome and thymoproteasome: functions, evolution and human disease". Nature Immunology. 19 (9): 923–931. doi:10.1038/s41590-018-0186-z. ISSN 1529-2916. PMID 30104634. S2CID 51970543.
- ^ Томару, Утано; Касахара, Масанори (2013-10-01). «Тимопротеасома: роль в отборе тимуса и клинической значимости в качестве диагностического маркера для эпителиальных опухолей тимуса» . Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 61 (5): 357–365. doi : 10.1007/s00005-013-0234-1 . ISSN 1661-4917 . PMID 23645302 . S2CID 17915099 .
- ^ Такахама, Юсуке; Такада, Кенсуке; Мурата, Шигео; Танака, Кейджи (февраль 2012 г.). «β5T-содержащая тимопротеасома: специфическая экспрессия в эпителиальных эпителиальных клетках тимуса и роль в положительном отборе CD8+ T-клеток» . Текущее мнение в иммунологии . 24 (1): 92–98. doi : 10.1016/j.coi.2012.01.006 . PMID 22285892 .
- ^ Францескакис, Мелина; Такахама, Юсуке; Ohigashi, Изуми (2021-03-19). «Роль протеасомов в тимусе» . Границы в иммунологии . 12 : 646209. DOI : 10.3389/fimmu.2021.646209 . ISSN 1664-3224 . PMC 8017227 . PMID 33815406 .
- ^ Jump up to: а беременный Танака, Кейджи; Мизушима, Цунехиро; Saeki, Yasushi (2012-04-01). «Протеасома: молекулярная техника и патофизиологические роли» . Биологическая химия . 393 (4): 217–234. doi : 10.1515/hsz-2011-0285 . ISSN 1437-4315 . PMID 23029643 . S2CID 29581097 .
- ^ Книперт, Андреа; Groettrup, Marcus (2014-01-01). «Уникальные функции тканевых протеасомов» . Тенденции в биохимических науках . 39 (1): 17–24. doi : 10.1016/j.tibs.2013.10.004 . ISSN 0968-0004 . PMID 24286712 .
- ^ Такахама, Юсуке; Ohigashi, Изуми; Мурата, Шигео; Танака, Кейджи (2019-03-01). «Тимопротеасом и пептидическое я» . Иммуногенетика . 71 (3): 217–221. doi : 10.1007/s00251-018-1081-3 . ISSN 1432-1211 . PMID 30324237 . S2CID 53086758 .
- ^ Motosugi, Ryo; Мурата, Шигео (2019). «Динамическая регуляция выражения протеасом» . Границы в молекулярных биологических науках . 6 : 30. doi : 10.3389/fmolb.2019.00030 . ISSN 2296-889X . PMC 6504791 . PMID 31119134 .
- ^ Томару, Утано; Касахара, Масанори (октябрь 2013 г.). «Тимопротеасома: роль в отборе тимуса и клинической значимости в качестве диагностического маркера для эпителиальных опухолей тимуса» . Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 61 (5): 357–365. doi : 10.1007/s00005-013-0234-1 . ISSN 0004-069X . PMID 23645302 . S2CID 17915099 .