Индукция ДПТ

Индукция , зависимой от рецептора NMDA долговременной потенциации (LTP), в химических синапсах головного мозга происходит по довольно простому механизму. Существенное и быстрое повышение концентрации ионов кальция внутри постсинаптической клетки (или, точнее, в дендритном отростке ), скорее всего, — это все, что требуется для индукции ДП. Однако механизм доставки кальция в постсинаптическую клетку при индукции ДП более сложен.

Роль рецептора AMPA

Рецептор AMPA (AMPAR) — это двигатель, управляющий возбуждающими постсинаптическими потенциалами (ВПСП). Хотя некоторые формы AMPAR могут проводить кальций, большинство AMPAR, обнаруженных в неокортексе, этого не делают. AMPAR при связывании двух молекул глутамата претерпевает конформационные изменения, напоминающие открытие раковины моллюска. Это конформационное изменение открывает ионный канал в структуре белка AMPAR, который позволяет ионам натрия проникать в клетку, а ионам калия выходить наружу (т.е. это смешанный канал, проводящий катионы). На ⁺ и К ⁺ проницаемости канала AMPAR примерно равны, поэтому, когда этот канал открыт, результирующее изменение мембранного потенциала стремится к нулю (чуть больше половины между потенциалами EK _{равновесными} и E _Na ). Эта точка баланса достигается примерно при 0 мВ (т.е. реверсивный потенциал тока ВПСП составляет примерно 0 мВ). Однако постсинаптический мембранный потенциал не изменится более чем на несколько милливольт по сравнению с потенциалом покоя при однократном пресинаптическом высвобождении глутамата, поскольку открывается не так много каналов AMPAR. Время жизни глутамата в синаптической щели слишком короткое, чтобы обеспечить более чем кратковременное открытие канала AMPAR, что вызывает лишь небольшую деполяризацию . Открытый канал AMPAR часто считается непроницаемым для кальция, но это лишь приближение, поскольку AMPAR с определенным составом субъединиц пропускают кальций, хотя и на других уровнях и частоте, чем NMDAR.

Исторически наиболее широко используемым экспериментальным способом индукции ДП была тетаническая стимуляция пресинаптического аксона синапса или группы синапсов. Частота этого столбняка обычно составляет 100 Гц, а продолжительность обычно 1 с. Одиночный ВПСП, опосредованный AMPAR, имеет время нарастания пика примерно 2–5 мс и продолжительность примерно 30 мс. Если синапс стимулируется с частотой 100 Гц, пресинаптический нейрон будет пытаться высвободить глутамат каждые 10 мс. ВПСП, возникающий всего через 10 мс после предыдущего ВПСП, наступит в тот момент, когда предыдущий ВПСП достигнет максимальной амплитуды. Таким образом, во время серии стимулов частотой 100 Гц каждый ВПСП будет усиливать деполяризацию мембраны, вызванную предыдущими ВПСП. Это синаптическое суммирование приводит мембранный потенциал к значениям, которых невозможно достичь с помощью одиночных синаптических стимулов. По мере суммирования ВПСП они превысят порог пика.

Роль рецептора NMDA

Рецептор NMDA (NMDAR) в состоянии покоя или близкого к покою мембранного потенциала не вносит значительный вклад в ток ВПСП. После пресинаптического высвобождения глутамата, который связывается с AMPAR и открывает его, NMDAR также связывает этот глутамат и открывается. Однако ток не течет через ионный канал NMDAR, поскольку он мгновенно блокируется ионом магния (Mg ²⁺ ), который связывается с сайтом «внутри» открытой поры канала NMDAR. Магний имеет доступ к этому сайту связывания только тогда, когда канал NMDAR открывается за счет связывания глутамата, так называемая блокировка открытого канала .

Магниевая блокада

Что делает эту магниевую блокаду канала NMDAR особенно значимой с точки зрения индукции LTP, так это то, что эта блокада зависит от напряжения мембраны. Основа этой зависимости от напряжения относительно проста. Канал NMDAR представляет собой трансмембранный белок ; то есть он охватывает клеточную мембрану. Таким образом, он также охватывает электрическое поле, создаваемое мембранным потенциалом. Сайт связывания магния в канале NMDAR физически расположен внутри этого электрического поля. На ионы магния, несущие двойной положительный заряд, можно воздействовать полем. Когда клетка гиперполяризована, магний стабилизируется внутри канала (т.е. два положительных заряда иона магния притягиваются к отрицательному полюсу электрического поля, который направлен внутрь клетки). По мере деполяризации клетки влияние поля на ион магния ослабевает и время пребывания ионов магния внутри канала уменьшается. Таким образом, кинетика реакции связывания между магнием и каналом NMDAR такова, что магний периодически развязывается и покидает канал только для того, чтобы быть заменен другим ионом магния. В течение (очень короткого) времени, пока магний отсутствует в открытом канале, через канал могут проходить другие ионы (например, натрий и кальций). Однако при большей гиперполяризации клетки связанное состояние магния стабилизируется и он покидает канал реже и на более короткий период времени (в среднем). Когда клетка менее гиперполяризована, магний чаще покидает канал и остается там дольше (в среднем). Следовательно, магниевая блокада открытого канала NMDAR зависит от напряжения мембраны.

Хотя сам канал NMDAR практически не зависит от напряжения (его I/V-кривая открытого канала более или менее линейна), зависимость магниевого блока от напряжения эффективно, хотя и косвенно, придает этому каналу зависимость от напряжения. Таким образом, по сути, канал NMDAR является одновременно -управляемым и потенциал-управляемым каналом. лиганд Этот факт имеет решающее значение для функции NMDAR как детектора совпадений Хебба . Более строго говоря, внутренний катионный ток (натрий или кальций) через открытый незаблокированный NMDAR действительно уменьшается с деполяризацией (из-за уменьшения электрохимической «движущей силы»), но зависимое от напряжения разблокирование, по-видимому, перевешивает это уменьшение движущей силы, поэтому приток кальция в позвоночник, вызванный парой синхронизированных пре- и постсинаптических спайков, значительно превышает сумму притоков, вызванных отдельными спайками. Это дополнительное, или «нелинейное», поступление кальция вызывает изменение силы.