Корпорация эпитопоэтических исследований

Корпорация эпитопоэтических исследований
Промышленность	Биотехнология
Основан	2006
Штаб-квартира	Бельгия
Ключевые люди	Апостолос Статопулос ; ( ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР ) ; Винс Делл (сооснователь и финансовый директор США) ; Томас Чен (главный медицинский директор) ; Вирджил Шейнс (главный научный сотрудник) ; Джозеф Эллиот (управляющий директор ERC-США)
Продукты	ERC1671 (Глиовац/Ситойганап ( ЕС ))
Веб-сайт	www.erc-immunotherapy.com

Epitopoietic Research Corporation (ERC) — бельгийская фармацевтическая компания, специализирующаяся на разработке ERC1671 (Gliovac, Sitooiganap ( EU )), средства для лечения мультиформной глиобластомы , которая является наиболее агрессивной формой рака головного мозга . В 2019 году ERC предоставлял лечение в соответствии с Федеральным законом США о праве на попытку . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

История

За прошедшие годы компания достигла различных целей, включая получение статуса продукта передовой медицинской терапии, статуса орфанного препарата и начало испытаний фазы II.

2006

Статопулос проводит экспериментальное исследование на крысах. Исследование показало, что комбинация сингенных и аллогенных клеток глиомы, введенная крысам с растущими опухолями, уменьшает их размер, уничтожает существующие опухоли и предотвращает образование новых опухолей. Статопулос патентует эту технику и основывает ERC для разработки лечения людей. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

2009

ERC получает статус продукта передовой медицинской терапии для Gliovac/ERC1671 от Европейского агентства по лекарственным средствам . Он создает банк тканей для пролиферативных опухолей и производственное предприятие, соответствующее требованиям надлежащей производственной практики, в Шайке , Нидерланды . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

2011

Глиовак получил статус орфанного препарата США от FDA . Мультиформная глиобластома является наиболее распространенной и смертельной опухолью головного мозга у взрослых, но в США она поражает только 10 000–17 000 человек. По определению, орфанным заболеванием в США страдают менее 200 000 человек. ^{[ 12 ]}

Глиобластома на МРТ ^{[ нужны разъяснения ]}

2012

Первые пациенты получают лечение Gliovac/ERC1671 в соответствии с доктриной сострадательного использования . В сентябре у первого пациента достигнута полная ремиссия. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

2013

Фаза II испытаний Gliovac/ERC1671 начинается в партнерстве с Калифорнийским университетом в Ирвайне . ^{[ 15 ]}

2018

Результаты промежуточного исследования II фазы показывают, что пациенты, получавшие Gliovac/ERC1671 и часто назначаемый противораковый препарат бевацизумаб (Атаван), выживали в среднем почти на пять месяцев дольше, чем те, кто лечился только бевацизумабом. ^{[ 16 ]}

2019

По просьбе пациента Gliovac/ERC1671 — первый препарат, назначенный в соответствии с Федеральным законом США о праве на попытку, принятым администрацией Трампа . Несмотря на то, что лечение предписано федеральным законом, оно соответствует протоколам законов штата Калифорния о праве на попытку. ERC делает Глиовак доступным бесплатно или по сниженной цене для пациентов, имеющих право попробовать. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

2020

ERC подает разрешение на маркетинговую заявку Европейского агентства по лекарственным средствам на ERC1671 под торговой маркой Sitoiganap. ^{[ 19 ]} Второй испытательный центр открывается в Гарвардском центре иммуноонкологии Даны Фарбер . ERC начинает разработку вакцины против COVID-19 под названием COVIDVAC на основе технологии Gliovac. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}

Лидерство

В команду лидеров входят Апостолос Статопулос, Томас Чен, Вирджил Шейнс и Джозеф Эллиот.

Томас Чен (сооснователь CMO) — нейрохирург и профессор Университета Южной Калифорнии . Он один из немногих спинальных хирургов, прошедших стажировку и занимающихся лечением рака позвоночника. ^{[ 22 ]} Вирджил Шейнс (главный научный сотрудник) является зарегистрированным квалифицированным специалистом по Gliovac/ERC1671 в ЕС. ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]} Джозеф Эллиот — управляющий директор ERC-USA, дочерней компании ERC в США. ^{[ 25 ]}

Продукты

Ситоиганап (ЕС)/Глиовак/ERC1671 — это иммунотерапевтическая вакцина, которая тренирует иммунную систему организма атаковать глиобластому (опухоль головного мозга) с использованием клеток, взятых из собственной опухоли пациента, а также опухолевых клеток от трех других доноров. ERC1671 — это иммунотерапевтическая вакцина, разработанная обучить иммунную систему организма атаковать глиобластому, используя клетки собственной опухоли пациента и клетки трех других доноров. Вакцина прошла испытания для оценки ее потенциала или белков, сводящих к минимуму вероятность того, что опухолевые клетки могут выйти из-под защиты организма. Также считается, что этот подход вызовет более сильную реакцию цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL, или Т-клеток, «убивающих клетки») против ТАА на опухоли пациента. ^{[ 26 ]} В первой группе из девяти пациентов, проходивших лечение по доктрине сострадательного использования, 100% выжили в течение шести месяцев по сравнению с только 33% в контрольной группе. Через десять месяцев выжили 77% по сравнению с 10% в контрольной группе. ^{[ 14 ]}

ERC1671 в настоящее время находится на стадии II испытаний в США, а также доступен в соответствии с протоколами сострадательного использования и законами о праве на попытку. По данным Инновационной обсерватории Великобритании Национальной службы здравоохранения :

Ключевым принципом, лежащим в основе этого конкретного подхода к вакцинации, является использование широкого набора опухолевых антигенов, полученных из только что удаленной цельной опухолевой ткани – не только от пациента, проходящего лечение, но и расширенного за счет включения его от трех независимых доноров тканей ГБМ. Ожидается, что этот мультивалентный набор аутологичных и аллогенных антигенов уменьшит вероятность ускользания от иммунитета, которая может возникнуть в результате потери антигена или снижения активности главного комплекса гистосовместимости (MHC) и с большей вероятностью произойдет при использовании таргетной иммунотерапии с одним или ограниченным антигеном. . Будущие перспективы этого лечения могут также заключаться в возможности сочетать его с бевацизумабом и, возможно, с ингибиторами иммунных контрольных точек – вариант, который позволит более мощную иммунную активацию на периферии, а также более агрессивное иммунологическое нацеливание и разрушение локальной опухоли. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]}

В апреле 2020 года ERC начала разработку COVIDVAC, вакцины от COVID-19, основанной на базовой технологии ERC1671. ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

Последние события

В 2020 году ERC начала разработку вакцины против COVID-19 под названием COVIDVAC, основанной на технологии, лежащей в основе ERC1671.

Ссылки

^ «Корпорация эпитопоэтических исследований» . ЭРК . 09.04.2020 . Проверено 2 июля 2020 г.
^ "k8fT0MoqyMcug16mplqDtQ2" . S&P Global Market Intelligence . 2019-11-26 . Проверено 2 июля 2020 г.
^ ERC-США (19 ноября 2019 г.). «ERC-USA спонсирует дополнительное совещание для обсуждения результатов клинических испытаний и права попробовать опыт пациентов с ERC1671 при рецидивирующей глиобластоме» . Информационный центр GlobeNewswire . Проверено 2 июля 2020 г.
^ Бота, Даниэла А; Александру-Абрамс, Даниэла; Претто, Кристель; Хофман, Флоренс М; Чен, Томас С; Фу, Беверли; Каррильо, Хосе А; Шийнс, Вирджил EJC; Статопулос, Апостолос (26 июня 2008 г.). «Использование вакцины ERC-1671 у пациента с рецидивирующей мультиформной глиобластомой после прогрессирования во время терапии бевацизумабом: первый опубликованный отчет» . Журнал «Перманенте» . 19 (2): 41–6. дои : 10.7812/TPP/14-042 . ПМК 4403580 . ПМИД 25785641 .
^ «ERC Бельгия подает заявку на получение регистрационного удостоверения в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) для иммунотерапии глиобластомы, SITOIGANAP» . Яху Финанс . 26 августа 2018 г. Проверено 2 июля 2020 г.
^ Мишель Фэй Кортес (10 января 2019 г.). «Пациент с раком головного мозга первым получил непроверенное лечение в соответствии с законом, поддержанным Трампом» . www.bloomberg.com .
^ Статопулос, Апостол; Самуэльсон, Кристиан; Милбау, Жермен; Германн, Жан Филипп; Шийнс, Вирджил EJC; Чен, Томас К. (25 марта 2008 г.). «Терапевтическая вакцинация против злокачественных глиом, основанная на аллорераспознавании и сингенных опухолевых антигенах: доказательство принципа на двух линиях крыс» . Вакцина . 26 (14): 1764–1772. doi : 10.1016/j.vaccine.2008.01.039 . ISSN 0264-410X . ПМИД 18336964 .
^ WO 2007085648 , Статопулос, Апостолос, «Опухолевая вакцина, содержащая аллогенные или ксеногенные опухолевые клетки», опубликована 2 августа 2007 г.
^ www.erc.eu. «ERC – Корпорация эпитопоэтических исследований» . erc.konnu.be . Проверено 2 июля 2020 г.
^ «ERC: Корпорация эпитопоэтических исследований Нидерландов» . Rhumbline Consultancy (на голландском языке). 12 апреля 2015 г. Проверено 2 июля 2020 г.
^ Шийнс, Вирджил EJC; Претто, Кристель; Стрик, Анна М.; Глоудеманс-Рейкерс, Рианна; Девиллерс, Лоран; Питер, Денис; Чунг, Джина; Дандекар, Маниша; Каррильо, Джозеф А.; Конг, Сяо-Тан; Фу, Беверли Д. (27 августа 2018 г.). «Терапевтическая иммунизация против глиобластомы» . Международный журнал молекулярных наук . 19 9):2540.doi : ( 10.3390/ijms19092540 . ISSN 1422-0067 . ПМК 6163986 . ПМИД 30150597 .
^ Лассен, Ульрик; Мау-Сёренсен, Мортен; Поульсен, Ханс Сковгор (14 ноября 2014 г.). «Орфанные препараты при мультиформной глиобластоме: обзор» . Орфанные лекарства: исследования и обзоры . Проверено 2 июля 2020 г.
^ «Глиовак (ERC1671)» . Новости иммуноонкологии . Проверено 2 июля 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б Шийнс, Вирджил EJC; Претто, Кристель; Девиллерс, Лоран; Пьер, Дени; Хофман, Флоренс М.; Чен, Томас С.; Меспуй, Паскаль; Хантос, Питер; Глорье, Филипп; Бота, Даниэла А.; Статопулос, Апостолос (28 мая 2015 г.). «Первые клинические результаты персонализированной иммунотерапевтической вакцины против рецидивирующих, неполностью удаленных, резистентных к лечению опухолей мультиформной глиобластомы (ГБМ), основанных на комбинированной алло- и аутоиммунной опухолевой реактивности» . Вакцина . 33 (23): 2690–2696. doi : 10.1016/j.vaccine.2015.03.095 . ISSN 1873-2518 . ПМИД 25865468 .
^ «ERC1671/GM-CSF/Циклофосфамид для лечения мультиформной глиобластомы – полнотекстовый просмотр – ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 2 июля 2020 г.
^ Бота, Даниэла А; Чунг, Джина; Дандекар, Маниша; Каррильо, Хосе А; Конг, Сяо-Тан; Фу, Беверли Д; Сюй, Фрэнк ПК; Шёнталь, Аксель Х; Хофман, Флоренс М; Чен, Томас С; Зидовецкий, Рафаэль (01 июля 2018 г.). «Исследование фазы II ERC1671 плюс бевацизумаб по сравнению с бевацизумабом плюс плацебо при рецидивирующей глиобластоме: промежуточные результаты и корреляции с количеством CD4 + Т-лимфоцитов» . Онкология ЦНС . 7 (3): ЦНС22. дои : 10.2217/cns-2018-0009 . ISSN 2045-0907 . ПМК 6200061 . ПМИД 30157683 .
^ «Программа «Право на попытку» дает надежду пациентам с раком мозга» . Институт Голдуотера . Проверено 2 июля 2020 г.
^ «Пациент с глиобластомой первым получает лечение в рамках «Права на попытку». Наш вопрос: почему? – Письмо о раке» . The Cancer Letter – The Cancer Letter – независимое еженедельное новостное издание и ведущий источник информации по вопросам, формирующим онкологию . 01.02.2019 . Проверено 2 июля 2020 г.
^ «ERC Бельгия подает заявку на получение регистрационного удостоверения в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) для иммунотерапии глиобластомы, SITOIGANAP» . финансы.yahoo.com . Проверено 14 июля 2020 г.
^ «ERC1671/GM-CSF/Циклофосфамид для лечения мультиформной глиобластомы» . Умные пациенты .
^ Мартин, Ульрих (10 апреля 2020 г.). «Портал новостей и отчетов о биологических препаратах» . обзор трубопровода . Проверено 2 июля 2020 г.
^ «ЭРЦ Иммунотерапия» . tracxn.com . Проверено 2 июля 2020 г.
^ Главная"> «Профессор, доктор VEJC (Вирджил) Шийнс (https://www.narcis.nl)» . НАРЦИС > Домой . Проверено 2 июля 2020 г.
^ «Вирджил Шейнс» . ВУР . 05.11.2012 . Проверено 2 июля 2020 г.
^ Мишель Фэй Кортес (10 января 2019 г.). «Пациент с раком головного мозга первым получил непроверенное лечение в соответствии с законом, поддержанным Трампом» . www.bloomberg.com . Проверено 14 июля 2020 г.
^ Доктор философии, Инес Мартинс. «Глиовак (ERC1671) – Новости иммуноонкологии» . Проверено 2 июля 2020 г.
^ Бота, Даниэла А.; Александру-Абрамс, Даниэла; Претто, Кристель; Хофман, Флоренс М.; Чен, Томас С.; Фу, Беверли; Каррильо, Хосе А.; Шийнс, Вирджил Эйк; Статопулос, Апостолос (2015). «Использование вакцины ERC-1671 у пациента с рецидивирующей мультиформной глиобластомой после прогрессирования во время терапии бевацизумабом: первый опубликованный отчет» . Журнал «Перманенте» . 19 (2): 41–46. дои : 10.7812/TPP/14-042 . ISSN 1552-5775 . ПМК 4403580 . ПМИД 25785641 .
^ Инновационная обсерватория. «ERC1671 (Gliovac) для рецидивирующей глиомы IV степени» (PDF) . Брифинг по технологиям здравоохранения – март 2019 г. Проверено 2 июля 2020 г.
^ ERC-США (09.04.2020). «ERC запускает программу разработки новой клеточной терапевтической и профилактической вакцины против SARS-CoV-2» . Информационный центр GlobeNewswire . Проверено 2 июля 2020 г.
^ Мартин, Ульрих. «Портал новостей и отчетов о биологических препаратах» . обзор трубопровода . Проверено 2 июля 2020 г.

[1] «Корпорация эпитопоэтических исследований» . ЭРК . 09.04.2020 . Проверено 2 июля 2020 г.

[2] "k8fT0MoqyMcug16mplqDtQ2" . S&P Global Market Intelligence . 2019-11-26 . Проверено 2 июля 2020 г.

[Globe_News_Wire-3] ERC-США (19 ноября 2019 г.). «ERC-USA спонсирует дополнительное совещание для обсуждения результатов клинических испытаний и права попробовать опыт пациентов с ERC1671 при рецидивирующей глиобластоме» . Информационный центр GlobeNewswire . Проверено 2 июля 2020 г.

[Permanente_Journal_2008-4] Бота, Даниэла А; Александру-Абрамс, Даниэла; Претто, Кристель; Хофман, Флоренс М; Чен, Томас С; Фу, Беверли; Каррильо, Хосе А; Шийнс, Вирджил EJC; Статопулос, Апостолос (26 июня 2008 г.). «Использование вакцины ERC-1671 у пациента с рецидивирующей мультиформной глиобластомой после прогрессирования во время терапии бевацизумабом: первый опубликованный отчет» . Журнал «Перманенте» . 19 (2): 41–6. дои : 10.7812/TPP/14-042 . ПМК 4403580 . ПМИД 25785641 .

[Yahoo_Finance_2018-5] «ERC Бельгия подает заявку на получение регистрационного удостоверения в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) для иммунотерапии глиобластомы, SITOIGANAP» . Яху Финанс . 26 августа 2018 г. Проверено 2 июля 2020 г.

[6] Мишель Фэй Кортес (10 января 2019 г.). «Пациент с раком головного мозга первым получил непроверенное лечение в соответствии с законом, поддержанным Трампом» . www.bloomberg.com .

[7] Статопулос, Апостол; Самуэльсон, Кристиан; Милбау, Жермен; Германн, Жан Филипп; Шийнс, Вирджил EJC; Чен, Томас К. (25 марта 2008 г.). «Терапевтическая вакцинация против злокачественных глиом, основанная на аллорераспознавании и сингенных опухолевых антигенах: доказательство принципа на двух линиях крыс» . Вакцина . 26 (14): 1764–1772. doi : 10.1016/j.vaccine.2008.01.039 . ISSN 0264-410X . ПМИД 18336964 .

[8] WO 2007085648 , Статопулос, Апостолос, «Опухолевая вакцина, содержащая аллогенные или ксеногенные опухолевые клетки», опубликована 2 августа 2007 г.

[9] www.erc.eu. «ERC – Корпорация эпитопоэтических исследований» . erc.konnu.be . Проверено 2 июля 2020 г.

[10] «ERC: Корпорация эпитопоэтических исследований Нидерландов» . Rhumbline Consultancy (на голландском языке). 12 апреля 2015 г. Проверено 2 июля 2020 г.

[11] Шийнс, Вирджил EJC; Претто, Кристель; Стрик, Анна М.; Глоудеманс-Рейкерс, Рианна; Девиллерс, Лоран; Питер, Денис; Чунг, Джина; Дандекар, Маниша; Каррильо, Джозеф А.; Конг, Сяо-Тан; Фу, Беверли Д. (27 августа 2018 г.). «Терапевтическая иммунизация против глиобластомы» . Международный журнал молекулярных наук . 19 9):2540.doi : ( 10.3390/ijms19092540 . ISSN 1422-0067 . ПМК 6163986 . ПМИД 30150597 .

[12] Лассен, Ульрик; Мау-Сёренсен, Мортен; Поульсен, Ханс Сковгор (14 ноября 2014 г.). «Орфанные препараты при мультиформной глиобластоме: обзор» . Орфанные лекарства: исследования и обзоры . Проверено 2 июля 2020 г.

[Immuno-Oncology_News-13] «Глиовак (ERC1671)» . Новости иммуноонкологии . Проверено 2 июля 2020 г.

[doi_10.1016/j.vaccine.2015.03.095-14] Jump up to: ^а ^б Шийнс, Вирджил EJC; Претто, Кристель; Девиллерс, Лоран; Пьер, Дени; Хофман, Флоренс М.; Чен, Томас С.; Меспуй, Паскаль; Хантос, Питер; Глорье, Филипп; Бота, Даниэла А.; Статопулос, Апостолос (28 мая 2015 г.). «Первые клинические результаты персонализированной иммунотерапевтической вакцины против рецидивирующих, неполностью удаленных, резистентных к лечению опухолей мультиформной глиобластомы (ГБМ), основанных на комбинированной алло- и аутоиммунной опухолевой реактивности» . Вакцина . 33 (23): 2690–2696. doi : 10.1016/j.vaccine.2015.03.095 . ISSN 1873-2518 . ПМИД 25865468 .

[15] «ERC1671/GM-CSF/Циклофосфамид для лечения мультиформной глиобластомы – полнотекстовый просмотр – ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 2 июля 2020 г.

[16] Бота, Даниэла А; Чунг, Джина; Дандекар, Маниша; Каррильо, Хосе А; Конг, Сяо-Тан; Фу, Беверли Д; Сюй, Фрэнк ПК; Шёнталь, Аксель Х; Хофман, Флоренс М; Чен, Томас С; Зидовецкий, Рафаэль (01 июля 2018 г.). «Исследование фазы II ERC1671 плюс бевацизумаб по сравнению с бевацизумабом плюс плацебо при рецидивирующей глиобластоме: промежуточные результаты и корреляции с количеством CD4 + Т-лимфоцитов» . Онкология ЦНС . 7 (3): ЦНС22. дои : 10.2217/cns-2018-0009 . ISSN 2045-0907 . ПМК 6200061 . ПМИД 30157683 .

[Goldwater_Institute-17] «Программа «Право на попытку» дает надежду пациентам с раком мозга» . Институт Голдуотера . Проверено 2 июля 2020 г.

[The_Cancer_Letter_–_The_Cancer_Letter_is_an_independent_weekly_news_publication_and_the_leading_source_for_information_on_the_issues_that_shape_oncology._2019-18] «Пациент с глиобластомой первым получает лечение в рамках «Права на попытку». Наш вопрос: почему? – Письмо о раке» . The Cancer Letter – The Cancer Letter – независимое еженедельное новостное издание и ведущий источник информации по вопросам, формирующим онкологию . 01.02.2019 . Проверено 2 июля 2020 г.

[19] «ERC Бельгия подает заявку на получение регистрационного удостоверения в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) для иммунотерапии глиобластомы, SITOIGANAP» . финансы.yahoo.com . Проверено 14 июля 2020 г.

[20] «ERC1671/GM-CSF/Циклофосфамид для лечения мультиформной глиобластомы» . Умные пациенты .

[Martin_2020-21] Мартин, Ульрих (10 апреля 2020 г.). «Портал новостей и отчетов о биологических препаратах» . обзор трубопровода . Проверено 2 июля 2020 г.

[22] «ЭРЦ Иммунотерапия» . tracxn.com . Проверено 2 июля 2020 г.

[NARCIS-23] Главная"> «Профессор, доктор VEJC (Вирджил) Шийнс (https://www.narcis.nl)» . НАРЦИС > Домой . Проверено 2 июля 2020 г.

[WUR_2012-24] «Вирджил Шейнс» . ВУР . 05.11.2012 . Проверено 2 июля 2020 г.

[25] Мишель Фэй Кортес (10 января 2019 г.). «Пациент с раком головного мозга первым получил непроверенное лечение в соответствии с законом, поддержанным Трампом» . www.bloomberg.com . Проверено 14 июля 2020 г.

[26] Доктор философии, Инес Мартинс. «Глиовак (ERC1671) – Новости иммуноонкологии» . Проверено 2 июля 2020 г.

[27] Бота, Даниэла А.; Александру-Абрамс, Даниэла; Претто, Кристель; Хофман, Флоренс М.; Чен, Томас С.; Фу, Беверли; Каррильо, Хосе А.; Шийнс, Вирджил Эйк; Статопулос, Апостолос (2015). «Использование вакцины ERC-1671 у пациента с рецидивирующей мультиформной глиобластомой после прогрессирования во время терапии бевацизумабом: первый опубликованный отчет» . Журнал «Перманенте» . 19 (2): 41–46. дои : 10.7812/TPP/14-042 . ISSN 1552-5775 . ПМК 4403580 . ПМИД 25785641 .

[28] Инновационная обсерватория. «ERC1671 (Gliovac) для рецидивирующей глиомы IV степени» (PDF) . Брифинг по технологиям здравоохранения – март 2019 г. Проверено 2 июля 2020 г.

[29] ERC-США (09.04.2020). «ERC запускает программу разработки новой клеточной терапевтической и профилактической вакцины против SARS-CoV-2» . Информационный центр GlobeNewswire . Проверено 2 июля 2020 г.

[30] Мартин, Ульрих. «Портал новостей и отчетов о биологических препаратах» . обзор трубопровода . Проверено 2 июля 2020 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]