Изомиграстатин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
4-[7-(4-Гидрокси-5-метокси-3-метил-12-оксо-оксациклододека-6,10-диен-2-ил)-5-метил-4-оксо-окт-6-енил]- пиперидин-2,6-дион
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 27 Ч 39 НЕТ 7 | |
| Молярная масса | 489.60 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Изомиграстатин является аналогом миграстатина , органического соединения, которое в природе встречается в бактериях Streptomyces Platensis . Изомиграстатин показал себя многообещающим препаратом для лечения рака . О лабораторном синтезе сообщалось в 2007 году. [ 1 ]
Синтез
[ редактировать ]Полный синтез
[ редактировать ]Синтез миграстатина является предшественником изомиграстатина. Для синтеза изомиграстатина необходимо приготовить реагенты 11 и 15. [ 2 ] Посредством реакции LACDAC, восстановления Люша, водной перегруппировки Феррье и эпоксидирования реагенты 6, 7, 8, 9, 10 синтезируются до 11. В результате реакции альдегида 12 алкилденируется реагентом Виттинга 13 с образованием 14, а 14 гидрируется с получением 15.
Следующим шагом будет соединение фрагментов промежуточных соединений 11 и 15. При использовании боргидрида лития лактоловое расположение реагента 11 восстанавливается с образованием спирта 16, который также можно превратить в 17. В сочетании с фосфораном 15 реагенты 16 и 17 окисляются с образованием альдегида 18.
Затем енон 18 восстанавливают с помощью катализатора (S)-Me-CBS Кори с получением промежуточного соединения 19 и добавляют цианометилкупрат лития для получения промежуточного соединения 21.
Ацилирование спирта 21 рацемической селенокислотой 23 затем приводит к образованию промежуточного соединения 24, а метатезис с замыканием кольца 24 приводит к промежуточному соединению 26. Затем в результате окислительного расщепления образуется изомиграстатин.
Биосинтез
[ редактировать ]Что касается натурального продукта, изомиграстатин представляет собой поликетид, содержащий глутаримид. [ 3 ] Биосинтез изомиграстатина начинается с продукта PKS 10, который получают из S.platensis. Продукт PKS, в котором отсутствует домен метилтрансферазы в модуле-5, домен кеторедуктазы в модуле-8, а также KR и домен еноилредуктазы в модуле-10, необходим для синтеза промежуточного продукта изомиграстатина. Кроме того, через промежуточные этапы выполняются четыре этапа адаптации. Во-первых, гидроксилирование по С-8. Во-вторых, O-метилирование OHC-8. В-третьих, дегидратация по C-17OH. Наконец, олефины C-16 и C-17 восстанавливаются. Продукт PKS 10 затем выделяют в изомиграстатин.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Краусс, Эй Джей; и др. (2007). «Тотальный синтез (+)-изомиграстатина». Ангеванде Хеми . 46 (29): 5576–5579. дои : 10.1002/anie.200701837 . ПМИД 17583888 .
- ^ Краусс, Исаак Дж.; Мандал, Михирбаран; Данишефски, Сэмюэл Дж. (2007). «Тотальный синтез (+)-изомиграстатина». Angewandte Chemie, международное издание . 46 (29): 5576–5579. дои : 10.1002/anie.200701837 . ПМИД 17583888 .
- ^ Ма, М., Квонг, Т., Лим, С.К., Джу, Дж., Ломан, младший, и Шен, Б. (2013). Постполикетидсинтазные этапы биосинтеза изомиграстатина, включающие адаптирующие ферменты с широкой субстратной специфичностью. Журнал Американского химического общества, 135 (7), 2489–2492. https://doi.org/10.1021/ja4002635