Скваламин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
(24 R )-3β-({3-[(3-аминопропил)амино]пропил}амино)-7α-гидроксихолестан-24-ил гидросульфат
| |
| Систематическое название ИЮПАК
(3 R ,6 R )-6-[(1 R ,3a S ,3b R ,4 R , 5a R ,7 S ,9a S ,9b S ,11a R )-7-({3-[(3- Аминопропил)амино]пропил}амино)-4-гидрокси-9а,11а-диметилгексадекагидро-1Н - циклопента[ а ]фенантрен-1-ил]-2-метилгептан-3-ил гидросульфат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 34 Ч 65 Н 3 О 5 С | |
| Молярная масса | 628 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Скваламин был открыт при поиске антимикробных соединений в тканях примитивных позвоночных. [ 1 ] Команда предположила, что животные с примитивной иммунной системой, такие как акулы и миноги, могут использовать противомикробные соединения в качестве важного компонента своего иммунного репертуара. Акула-собака (Squalus acanthias) была первым видом акул, изученным с тех пор, как она стала доступной для исследовательских целей в Морской биологической лаборатории Маунт-Дезерт . Кроме того, ежегодно для употребления в пищу вылавливается большое количество морской собаки. [ 2 ] и может обеспечить достаточное количество ткани для извлечения на ранних стадиях выделения и характеристики соединений. Химический синтез был разработан Уильямом А. Кинни и его коллегами. [ 3 ] [ 4 ]
Скваламин состоит из спермидина, соединенного с сульфатированной желчной солью C-27, природного продукта с беспрецедентной химической структурой. [ 5 ] Кроме того, из печени акулы было выделено еще 7 аминостеринов, включая тродускемин . [ 6 ] Позднее скваламин был обнаружен в лейкоцитах миноги. [ 7 ] Скваламин обладает микробицидным действием широкого спектра. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] и его использование в качестве терапевтического средства изучалось доклинически. [ 11 ] В конце 1990-х годов было обнаружено, что скваламин проявляет антиангиогенную активность. [ 12 ] [ 13 ] и, как следствие, позже был изучен в нескольких клинических исследованиях на ранних стадиях как рака, так и рака. [ 14 ] [ 15 ] возрастная дегенерация желтого пятна, вводится внутривенно, [ 16 ] [ 17 ] и в виде глазных капель в сочетании с внутриглазным ранибизумабом. [ 18 ]
В водном растворе при физиологическом pH скваламин существует в виде амфипатического цвиттер-иона с суммарным катионным зарядом. Как следствие, молекула притягивается электростатическими силами к мембранам, которые имеют отрицательно заряженные головные группы фосфолипидов, например, к внутриклеточным мембранам клеток животных. Как только скваламин пересекает плазматическую мембрану животной клетки, он связывается с цитоплазматической поверхностью плазматической мембраны и вытесняет белки, связанные электростатически, - свойство, которое объясняет его ингибирование натрий-водородного переносчика типа 3. [ 19 ] нейрональные синаптические АМРА-рецепторы [ 20 ] и его противовирусная активность широкого спектра. [ 21 ]
В 2017 году Перни и др. сообщили, что скваламин может вытеснять альфа-синуклеин из мембран нейронов как in vitro, в изолированных клетках, так и на модели болезни Паркинсона C. elegans . [ 22 ] Поскольку альфа-синуклеин накапливается в кишечной, периферической и центральной нервной системе людей, страдающих болезнью Паркинсона , где он образует токсичные агрегаты, повреждающие или убивающие нейроны, [ 23 ] скваламин стал потенциальным терапевтическим средством. Исследования на мышах с болезнью Паркинсона продемонстрировали, что пероральный прием скваламина может восстанавливать электрическую активность кишечных нейронов и тем самым восстанавливать перистальтическую активность, обращая вспять запоры, немоторные симптомы болезни Паркинсона. [ 24 ] Скваламин также восстанавливал электрические сигналы между кишечной нервной системой и мозгом («ось кишечник-мозг»). [ 25 ] Кроме того, электрические сигналы, индуцированные перорально введенным скваламином, фенокопировали сигналы, вызванные антидепрессантами СИОЗС, что позволяет предположить, что это соединение может, через ось кишечник-мозг, вызывать антидепрессивный эффект. [ 26 ] На основании этих доклинических исследований скваламин (в виде фосфатной соли (ENT-01)) оценивался для лечения запоров, связанных с болезнью Паркинсона, в двух клинических исследованиях: RASMET, открытое исследование фазы 1b, [ 27 ] а затем KARMET, плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2а с участием около 150 пациентов. [ 28 ] Оба исследования, проведенные Enterin, Inc (Филадельфия), продемонстрировали, что 28-дневный курс перорального приема ENT-03 эффективно корректирует запоры, которые ранее были трудноизлечимыми. Кроме того, положительные сигналы эффективности наблюдались в отношении циркадных ритмов и сна, деменции и галлюцинаций. В настоящее время (2024 г.) ENT-01 готов к третьей фазе клинических испытаний.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ doi:10.1073/pnas.90.4.1354
- ^ Squalus acanthias Конвенция о сохранении мигрирующих видов диких животных 2008 г.
- ^ дои: 10.1021/jo981344z
- ^ doi:/10.1016/S0040-4039(99)00896-5
- ^ два: 10.1073/pnas.90.4.1354
- ^ два: 10.1021/np990514f
- ^ doi: 10.1194/jlr.M700294-JLR200
- ^ PMID 23735598
- ^ PMID 18648511
- ^ PMID 22998181
- ^ doi: 10.1093/jac/dks230
- ^ PMID 9661892
- ^ PMID 15128931
- ^ PMID 11751482
- ^ PMID 12855619
- ^ дои: 10.1586/17469899.2.2.165
- ^ Испытание фазы I/II внутривенного введения скваламин-лактата для лечения хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации (ARMD)
- ^ «Джейсон Слактер, доктор медицинских наук: Глазные капли скваламин-лактат при влажной ВМД» . 13 ноября 2017 г.
- ^ дои: 10.1038/emboj.2010.356
- ^ doi:10.1016/j.neuron.2010.04.035
- ^ doi.org/10.1073/pnas.1108558108
- ^ дои: 10.1073/pnas.1610586114. Epub, 17 января 2017 г.
- ^ doi: 10.1007/s00702-002-0808-2
- ^ doi: 10.3233/JPD-202076
- ^ doi: 10.3233/JPD-202076
- ^ doi: 10.1038/s41598-021-00615-w
- ^ doi: 10.1016/j.prdoa.2019.06.001
- ^ дои: 10.7326/M22-1438. Epub, 8 ноября 2022 г.