C286

C286
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	1952276-71-9 ;
ПабХим CID	121414283 ;
ХимическийПаук	88295952 ;
НЕКОТОРЫЙ	N8LRS5GBB6 ;
Химические и физические данные
Формула	С 19 Н 14 Н 2 О 4
Молярная масса	334.331 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

C286 , (4-(5-(4,7-диметилбензофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота) представляет собой мощный пероральный биодоступный бета-рецептора ретиноевой кислоты (RARβ) агонист ( EC50 = 1,9 нМ) с хорошей селективностью в отношении рецепторов RARα и RARγ. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Эта молекула увеличивает нейритов рост in vitro и стимулирует сенсорных аксонов возобновление роста in vivo на модели раздавливания и отрыва грызунов и оценивается для лечения повреждений нервов. ^{[ 1 ]}

Открытие и дизайн

Замена амидной связи в новом селективном агонисте RARα 1 серией 5-членных гетероциклических колец привела к образованию гетероциклических соединений, которые были селективны в качестве агонистов RARβ. ^{[ 2 ]} Лучшим оказался высокоэффективный агонист RARβ оксадиазол 2 , который имел 12- и 19-кратную селективность в качестве агониста по сравнению с RARα и RARγ соответственно. Оптимизация свинца позволила получить высокоэффективный и селективный агонист RARβ 4-(5-(4,7-диметилбензофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойную кислоту C286.

Механизм действия

Было показано, что передача сигналов RARβ необходима для того, чтобы опосредованный ретиноидами рост нейритов нейронов . происходил ^{[ 3 ]} Напротив, передача сигналов с помощью RARα, RARγ или ретиноидного X-рецептора (RXR) не влияет на это действие. Агонист RARβ C286 может активировать рецептор RARβ, который инициирует рост аксонов на моделях повреждения нервов и приводит к функциональному восстановлению. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Фармакология

Было продемонстрировано, что C286 увеличивает рост нейритов in vitro в монослоях культивируемых нейронов мозжечка, где он увеличивает длину нейритов дозозависимым образом. ^{[ 2 ]} C286 при пероральном приеме индуцирует возобновление роста сенсорных аксонов in vivo на модели размозжения и отрыва у грызунов . Кроме того, C286 продемонстрировал новую функцию RARβ при ремиелинизации после периферической / центральной нервной системы . повреждения ^{[ 4 ]} а также демонстрирует эффективность на доклинической модели нейропатической боли , восстанавливая несколько путей посредством механизмов репарации ДНК. ^{[ 5 ]}

Фармакокинетика

C286 связывается с белками плазмы мыши и человека на 95% и 98% соответственно и обладает полезными физико-химическими свойствами. Он достаточно растворим в воде (> 100 мкм в виде натриевой соли) и обладает звукопроницаемостью. Тесты на двунаправленную проницаемость дали коэффициенты оттока, близкие к единице, что указывает на то, что C286, вероятно, не является субстратом P-гликопротеина . Он не оказывает значительного ингибирования IC50 > 25 мкМ в отношении пяти ферментов цитохрома P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) и демонстрирует очень высокую стабильность в микросомах человека . Было обнаружено, что он обладает хорошей биодоступностью при пероральном приеме как у крыс (80% ) и собака (45%). с низкой скоростью клиренса из крови и умеренным периодом полувыведения у обоих видов. Также было продемонстрировано, что он способен проникать в ЦНС , при этом в плазме обнаруживаются почти эквивалентные количества по сравнению с тканями головного мозга через восемь часов после перорального введения крысам. Также было показано, что C286 является отрицательным при скрининге цитотоксичности и генотоксичности in vitro . ^{[ 2 ]}

Синтез

Присоединение гидроксиламина к метилпарацианобензоату 3 приводит к амидоксиму 4 , который при взаимодействии с кислотой 5 после гидролиза дает 4-(5-(4,7-диметилбензофуран-2-ил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил)бензойная кислота C286.

История

Хотя было разработано и получено множество синтетических селективных агонистов RARα, RARβ и RARγ, они, как правило, представляли собой высоколипофильные кислоты без хороших свойств, подобных лекарственным средствам, и с низкой биодоступностью при пероральном приеме. В последнее время это меняется ^{[ 1 ]} подходы к разработке лекарственных средств с использованием высокоэффективных и селективных агонистов RARα и RARβ с низкой липофильностью и были разработаны , которые биодоступны при пероральном приеме и менее токсичны. Ключевым элементом этого успеха стало включение гетероциклических линкеров, кульминацией которого стало открытие селективного бета-агониста RAR C286, демонстрирующего высокую растворимость и хорошую фармакокинетику при пероральном приеме. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} C286 в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний (ISRCTN12424734).

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Бортвик А.Д., Гонсалвес М.Б., Коркоран Дж.П. (октябрь 2020 г.). «Последние достижения в разработке агонистов RAR α и RAR β как биодоступных пероральных препаратов. Обзор» . Биоорганическая и медицинская химия . 28 (20): 115664. doi : 10.1016/j.bmc.2020.115664 . ПМЦ 7588594 . ПМИД 33069074 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гонсалвес МБ, Кларк Э, Джарвис С.И., Калинджян С.Б., Питчер Т., Грист Дж., Хоббс С., Карлстедт Т., Джек Дж., Браун Дж.Т., Миллс М., Мамфорд П., Бортвик А.Д., Коркоран Дж.П. (апрель 2019 г.). «Открытие и оптимизация мощного, селективного и перорально биодоступного агониста RARβ для потенциального лечения повреждений нервов» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 29 (8): 995–1000. дои : 10.1016/j.bmcl.2019.02.011 . ПМК 6419571 . ПМИД 30792038 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) Материал был обобщен из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .
^ Коркоран Дж., Шрут Б., Пиззи Дж., Маден М. (июль 2000 г.). «Роль рецепторов ретиноевой кислоты в росте нейритов из разных популяций эмбриональных ганглиев дорсальных корешков мыши». Журнал клеточной науки . 13 (14): 2567–2574. дои : 10.1242/jcs.113.14.2567 . ПМИД 10862714 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Гонсалвес МБ, Ву Ю, Кларк Э, Грист Дж, Хоббс С, Триго Д, Джек Дж, Коркоран Дж. П. (апрель 2019 г.). «Регуляция миелинизации путем высвобождения ретиноевой кислоты, связанной с экзосомами, из NG2-положительных клеток» . Журнал неврологии . 39 (16): 3013–3027. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2922-18.2019 . ПМК 6468108 . ПМИД 30760627 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Гонсалвес МБ, Моелин Дж, Кларк Э, Грист Дж, Хоббс С, Карр А.М., Джек Дж, Мендоса-Парра М.А., Коркоран Дж.П. (октябрь 2019 г.). «Препарат-агонист RARβ (C286) демонстрирует эффективность на доклинической модели нейропатической боли, восстанавливая несколько путей посредством механизмов репарации ДНК» . iScience . 20 : 554–566. Бибкод : 2019iSci...20..554G . дои : 10.1016/j.isci.2019.09.020 . ПМЦ 6833472 . ПМИД 31655065 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[Review_2020-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Бортвик А.Д., Гонсалвес М.Б., Коркоран Дж.П. (октябрь 2020 г.). «Последние достижения в разработке агонистов RAR α и RAR β как биодоступных пероральных препаратов. Обзор» . Биоорганическая и медицинская химия . 28 (20): 115664. doi : 10.1016/j.bmc.2020.115664 . ПМЦ 7588594 . ПМИД 33069074 .

[pmid_30792038-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Гонсалвес МБ, Кларк Э, Джарвис С.И., Калинджян С.Б., Питчер Т., Грист Дж., Хоббс С., Карлстедт Т., Джек Дж., Браун Дж.Т., Миллс М., Мамфорд П., Бортвик А.Д., Коркоран Дж.П. (апрель 2019 г.). «Открытие и оптимизация мощного, селективного и перорально биодоступного агониста RARβ для потенциального лечения повреждений нервов» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 29 (8): 995–1000. дои : 10.1016/j.bmcl.2019.02.011 . ПМК 6419571 . ПМИД 30792038 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) Материал был обобщен из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .

[pmid_10862714-3] Коркоран Дж., Шрут Б., Пиззи Дж., Маден М. (июль 2000 г.). «Роль рецепторов ретиноевой кислоты в росте нейритов из разных популяций эмбриональных ганглиев дорсальных корешков мыши». Журнал клеточной науки . 13 (14): 2567–2574. дои : 10.1242/jcs.113.14.2567 . ПМИД 10862714 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[4] Гонсалвес МБ, Ву Ю, Кларк Э, Грист Дж, Хоббс С, Триго Д, Джек Дж, Коркоран Дж. П. (апрель 2019 г.). «Регуляция миелинизации путем высвобождения ретиноевой кислоты, связанной с экзосомами, из NG2-положительных клеток» . Журнал неврологии . 39 (16): 3013–3027. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2922-18.2019 . ПМК 6468108 . ПМИД 30760627 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[5] Гонсалвес МБ, Моелин Дж, Кларк Э, Грист Дж, Хоббс С, Карр А.М., Джек Дж, Мендоса-Парра М.А., Коркоран Дж.П. (октябрь 2019 г.). «Препарат-агонист RARβ (C286) демонстрирует эффективность на доклинической модели нейропатической боли, восстанавливая несколько путей посредством механизмов репарации ДНК» . iScience . 20 : 554–566. Бибкод : 2019iSci...20..554G . дои : 10.1016/j.isci.2019.09.020 . ПМЦ 6833472 . ПМИД 31655065 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]