Jump to content

Асимметричный гидролиз эфиров эстеразой свиной печени

Асимметричный гидролиз эфира эстеразой печени свиньи представляет собой энантиоселективное превращение сложного эфира в карбоновую кислоту под действием фермента эстеразы свиньи печени (EC 3.1.1.1). Асимметричный гидролиз сложного эфира включает селективную реакцию одной из пары либо энантиотопных (внутри одной и той же молекулы и связанных плоскостью симметрии молекулы), либо энантиоморфных (в энантиомерных молекулах и связанных как зеркальные отображения) сложноэфирных групп. [1]

Введение

[ редактировать ]

Ферменты, состоящие из хиральных аминокислот , катализируют химические реакции с высокой стереоселективностью . В частности, ферменты эстеразы катализируют гидролиз сложных эфиров до карбоновых кислот . Это превращение может быть асимметричным , если в субстрате существуют две энантиотопные сложноэфирные группы или если рацемическая смесь используется хиральных сложных эфиров. В первом случае ( десимметризация ) хиральное окружение активного центра фермента приводит к селективному гидролизу сложного эфира, находящегося ближе к каталитически активному остатку серина , когда субстрат связан с ферментом. В последнем случае ( кинетическое разрешение ) один из энантиомеров гидролизуется быстрее другого, что приводит к избытку гидролизуемого продукта одного энантиомера. Обе стратегии основаны на том факте, что переходные состояния гидролиза энантиотопных или энантиоморфных сложноэфирных групп хиральным ферментом являются диастереомерными . [2]

Эстераза печени свиньи (PLE) является широко используемым ферментом для асимметричного гидролиза сложных эфиров. Хотя первоначально он использовался для десимметризирующего гидролиза сложных эфиров глутарата, [3] PLE также гидролизует малонаты , циклические диэфиры, моноэфиры и другие субстраты. Модели активных сайтов были усовершенствованы, чтобы объяснить избирательность PLE. [4]

(1)

Механизм и стереохимия

[ редактировать ]

Преобладающий механизм

[ редактировать ]

Активный центр PLE облегчает как связывание субстрата, так и гидролиз. Ключевой остаток серина в активном центре способствует гидролизу, но для того, чтобы гидролиз состоялся, субстрат должен представить сложноэфирную группу этому остатку после связывания с активным центром фермента. Способен ли субстрат представить сложноэфирную группу каталитическому остатку серина, зависит от его связанной конформации в активном центре, которая определяется боковыми цепями аминокислот в активном центре. Таким образом, модели активных центров PLE были разработаны с целью предсказать на основе структуры субстрата, какая из двух энантиотопных сложноэфирных групп будет гидролизована (или возможен ли гидролиз вообще).

Простая модель конформации связывания сложного эфира в активном центре PLE показана ниже. Эта модель точно предсказывает конфигурацию гидролизованных глутаратов и подобных субстратов.

(2)

Область применения и ограничения

[ редактировать ]

Хотя область применения PLE в отношении субстратов широка, энантиоселективность варьируется в зависимости от структуры субстрата. В этом разделе описаны субстраты, которые гидролизуются PLE с наивысшей энантиоселективностью, а также чувствительные субстраты, которые могут быть гидролизованы до ахиральных карбоновых кислот с высоким выходом без побочных реакций.

Глутараты были первыми субстратами, которые гидролизовались PLE с высокой энантиоселективностью. Хотя выходы умеренные, энантиоселективность чрезвычайно высока. [5]

(3)

3-Алкилглутараты с небольшими алкильными заместителями гидролизуются до ( R )-моноэфира; однако, когда присутствует большой алкильный заместитель, образуется ( S )-моноэфир. [6] Это переключение энантиоселективности точно предсказывается моделью активного центра, приведенной выше.

(4)

Противоположная тенденция наблюдается при десимметризирующем гидролизе 2-метилмалонатов , в результате которого образуется ( S ) энантиомер, когда другой заместитель у C-2 мал, и ( R ) энантиомер, когда другой заместитель C-2 велик. [7]

(5)

Ряд мезодиэфиров , отличных от описанных выше субстратов, можно гидролизовать с помощью PLE с высокой энантиоселективностью. Циклические мезодиэфиры имеют тенденцию гидролизоваться более избирательно, чем ациклические диэфиры. [8] Преобладающий энантиомер продукта зависит от размера кольца. [9] [10]

(6)

7-Оксабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилаты представляют собой интересный класс диэфиров, которые гидролизуются PLE с высокой энантиоселективностью. [11] Эти субстраты использовались для энантиоселективного создания биологически значимых сахаров (см. «Применение в синтезе» ниже).

(7)

Рацемические смеси всех описанных выше субстратов, а также дополнительных хиральных диэфиров (таких как сложный эпоксидный эфир в уравнении (8)), можно разделить с использованием PLE для кинетического разделения. [12] Существенным недостатком кинетического разрешения является максимальный выход гидролизованного продукта 50%. Однако если наряду с гидролизом происходит быстрая рацемизация (пример динамического кинетического разрешения ), возможен максимальный выход 100%. [13]

(8)

Ферменты эстеразы также можно использовать для гидролиза чувствительных к основаниям моноэфиров. PLE применялся для синтеза простагландинов для селективного гидролиза сложного эфира без разрушения β-гидроксикетонового фрагмента. [14]

(9)

Синтетические приложения

[ редактировать ]

Ряд синтетических мишеней обладают скрытой симметрией, которую можно обнаружить, применив ретросинтетическое «симметризирующее» преобразование. В прямом направлении эта операция соответствует реакции десимметризации. Например, мевалонолактон можно быстро синтезировать из симметричного диэфира посредством десимметризирующего гидролиза, хемоселективного восстановления и лактонизации. [5] Хотя сам продукт асимметричен, десимметризация и манипуляции с функциональными группами позволяют его синтезировать из ахирального исходного материала.

(10)

Энантиоселективный гидролиз сопряженного диэфира с последующим озонолизом дает скелет рибозы. Полученные сахара затем используются для синтеза нуклеозидов. [15]

(11)

L-α-Метилдопа может быть быстро синтезирована из ахирального малоната посредством последовательности, начинающейся с десимметризации. Последующие хемоселективные превращения превращают карбоновую кислоту в амин. [16]

(12)

Сравнение с другими методами

[ редактировать ]

Другие ферменты, которые можно использовать для асимметричного гидролиза сложных эфиров, включают ацетилхолинэстеразу электрического угря, [17] химотрипсин, [3] и пекарские дрожжи . [18] Субстратный состав этих ферментов отличается от PLE, и в некоторых случаях они могут обеспечивать гидролизованные продукты с более высоким выходом или энантиоселективностью, чем PLE. Микроорганизмы также можно использовать для энантиоселективного гидролиза; [19] однако трудности, связанные с обращением с микроорганизмами, сделали эти методы непопулярными для органического синтеза.

Неферментативные методы дифференциации энантиотопных групп используют хиральные катализаторы или вспомогательные вещества. Например, введение хиральной уходящей группы в обе группы карбоновой кислоты мезодикислоты приводит к избирательной атаке ахиральным нуклеофилом одной из (теперь) диастереотопных карбонильных групп. [20]

(13)

Условия и процедура эксперимента

[ редактировать ]

Типичные условия

[ редактировать ]

Ферментативные реакции ограничены необходимостью использования водного растворителя и условий, близких к нейтральным. Гидролиз PLE обычно проводят с использованием фосфатного буфера для поддержания pH между 7 и 8. Поскольку растворимость субстрата в водной среде имеет решающее значение, к водному раствору иногда добавляют небольшое количество полярного органического сорастворителя. фермент. Коммерчески доступный PLE имеет достаточную чистоту для большинства применений.

  1. ^ Оно, М.; Оцука, М. Орг. Реагировать. 1989 , 37 , 1. два : 10.1002/0471264180.or037.01
  2. ^ Рети, Дж.; Робинсон, Дж. Стереоспецифичность в органической химии и энзимологии , Verlag Chemie, Вайнхайм, 1982.
  3. ^ Перейти обратно: а б Коэн, С.; Хедури, EJ Am. хим. Соц. 1961 , 83 , 1093.
  4. ^ Землячка, Дж.; Крейн, Л.; Хейг, М.-Дж.; Оливер, JJ Org. хим. 1988 , 53 , 937.
  5. ^ Перейти обратно: а б Хуанг, футбольный клуб; Ли, ЛФХ; Миттал, ОСБ; Равикумар, PR; Чан, Дж.А.; Да, СиДжей; Кэпси, Э.; Эк, CR J. Am. хим. Соц. 1975 , 97 , 4144.
  6. ^ Дорога, ЛКП; Кость, RAHF; Джонс, JB J. Org. Ткань. 1986 , 51 , 2047.
  7. ^ Бьёрклинг, Ф.; Бутылка, Дж.; Гатенбек, С.; Хульт, К.; Норин, Т.; Шмулик, П. Тетраэдр 1985 , 41 , 1347.
  8. ^ Мор, П.; Ваэспе-Сареви, Н.; Тамм, К.; Гавронска, К.; Гавронски, Дж. Хелв. Хим. Акта 1983 , 66 , 2501.
  9. ^ Саббиони, Г.; Ши, ML; Джонс, JB J. Chem. Соц., хим. Общий. 1984 , 236.
  10. ^ Шнайдер, М.; Энгель, Н.; Хёнике, П.; Хайнеманн, Г.; Гёриш, Х. Ангью. хим. Эд. англ. 1984 , 23 , 67.
  11. ^ Перчатки, Г.; Банфи, Л.; Нарисано, Э.; Рива, Р.; Тея, С. Тетраэдр Летт, 1986 , 27 , 4639.
  12. ^ Мор, П.; Россляйн, Л.; Тамм, К. Хелв. Акта 1987 , 70 , 142.
  13. ^ Аллен, Дж.; Уильямс, Дж. Тетраэдр Летт. 1996 , 37 , 1859.
  14. ^ Хазато, Т.; Окамура, Н.; Сугиура, С.; Курозуми, С. Ниппон Кагаку Кайши, 1983 , 9 , 1390 [CA] , 100, 120720q (1984)].
  15. ^ Оно, М.; Кобаяши, С.; Адачи, К., «Ферменты как катализаторы в органическом синтезе» , Шнайдер, член парламента, издательство D. Reidel Publishing, Дордрехт, 1986, стр. 123–142.
  16. ^ Бьёрклинг, Ф.; Бутылка, Дж.; Гатенбек, С.; Хульт, К.; Норин, Т. Tetrahedron Lett. 1985 , 26 , 4957.
  17. ^ Дирдорф, доктор медицинских наук; Мэтьюз, Эй Джей; МакМикин, Д.С.; Крэйни, CL Tetrahedron Lett. 1986 , 27 , 1255.
  18. ^ Кершер, В.; Крейзер, В. Тетраэдр Летт. 1987 , 28 , 531.
  19. ^ Котани, Х.; Кузе, Ю.; Учида, С.; Миябе, Т.; Иимори, Т.; Окано, К.; Кобаяши, С.; Оно, М.; Сельское хозяйство. Биол. хим. 1983 , 47 , 1363.
  20. ^ Нагао, Ю.; Икеда, Т.; Яги, М.; Фудзита, Э.; Широ, M.J.Am. хим. Соц. 1982 , 104 , 2079.
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: af144f5aacb6f901616826fd272fada2__1615086360
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/af/a2/af144f5aacb6f901616826fd272fada2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Asymmetric ester hydrolysis with pig-liver esterase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)