Менделевская рандомизация

В эпидемиологии (обычно сокращенно MR) — это метод , менделевская рандомизация использующий измеренные изменения в генах для изучения причинного влияния воздействия на результат. При соблюдении ключевых предположений (см. ниже) такая схема уменьшает как обратную причинно-следственную связь, так и мешающие факторы, которые часто существенно затрудняют или вводят в заблуждение интерпретацию результатов эпидемиологических исследований.

Грегор Мендель. Термин «менделевская рандомизация» был назван потому, что фундаментальным для этого метода является случайное распределение генетических вариантов от родителей к потомству.

Дизайн исследования был впервые предложен в 1986 году. и впоследствии описанный Греем и Уитли как метод получения объективных оценок эффектов предполагаемой причинной переменной без проведения традиционного рандомизированного контролируемого исследования (стандарт в эпидемиологии для установления причинно-следственной связи). Эти авторы также ввели термин «менделевская рандомизация» .

Мотивация

Одной из основных целей эпидемиологии является выявление поддающихся изменению причин последствий для здоровья и заболеваний, особенно тех, которые представляют угрозу общественному здравоохранению . Чтобы выяснить, принесет ли изменение определенного признака (например, посредством вмешательства, лечения или изменения политики) положительный эффект в популяции, необходимы убедительные доказательства того, что этот признак вызывает интересующий результат. Однако многие планы наблюдательных эпидемиологических исследований ограничены в способности отличить корреляцию от причинно-следственной связи, в частности, является ли определенная черта причиной интересующего результата, просто связана с этим результатом (но не является его причиной) или является следствием самого результата. . Только первое будет полезно в условиях общественного здравоохранения, где цель состоит в том, чтобы изменить эту особенность, чтобы уменьшить бремя болезней. Существует множество планов эпидемиологических исследований, целью которых является понимание взаимосвязей между характеристиками внутри выборки населения, каждое из которых имеет общие и уникальные преимущества и ограничения с точки зрения предоставления причинно-следственных данных, при этом «золотым стандартом» является рандомизированные контролируемые исследования .

Хорошо известные успешные демонстрации причинно-следственных связей, согласованных в многочисленных исследованиях с разными дизайнами, включают выявленные причинные связи между курением и раком легких, а также между артериальным давлением и инсультом. Однако были также заметные неудачи, когда воздействия, предположительно являвшиеся причинным фактором риска для конкретного исхода, позже в хорошо проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях показали, что они не являются причинными. Например, ранее считалось, что заместительная гормональная терапия предотвратит сердечно-сосудистые заболевания , но теперь известно, что она не имеет такой пользы. Еще одним ярким примером является селен и рак простаты. Некоторые обсервационные исследования обнаружили связь между более высокими уровнями циркулирующего селена (обычно получаемого с помощью различных продуктов питания и пищевых добавок) и более низким риском рака простаты. Тем не менее, исследование по профилактике рака с селеном и витамином Е (SELECT) продемонстрировало доказательства того, что пищевые добавки селена на самом деле увеличивают риск развития рака простаты и рака простаты, а также оказывают дополнительный нецелевой эффект на повышение риска диабета 2 типа. Менделевские методы рандомизации теперь подтверждают точку зрения, что высокий статус селена не может предотвратить рак в общей популяции и может даже увеличить риск определенных типов. Такие несоответствия между наблюдательными эпидемиологическими исследованиями и рандомизированными контролируемыми исследованиями, вероятно, являются функцией социальных, поведенческих или физиологических факторов, искажающих результаты во многих наблюдательных эпидемиологических проектах, которые особенно трудно точно измерить и контролировать. Более того, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) обычно являются дорогостоящими, трудоемкими и трудоемкими, и многие эпидемиологические результаты не могут быть воспроизведены с этической точки зрения в клинических испытаниях. Менделевские рандомизационные исследования, по-видимому, способны решать вопросы потенциального смешивания более эффективно, чем РКИ.

Определение

Менделевская рандомизация (MR) — это, по сути, метод оценки инструментальных переменных, происходящий из эконометрики . В этом методе используются свойства генетических вариаций зародышевой линии (обычно в форме однонуклеотидных полиморфизмов или SNP), тесно связанных с предполагаемым воздействием, в качестве «прокси» или «инструмента» для этого воздействия для проверки и оценки причинного эффекта воздействия. на результат, представляющий интерес из данных наблюдений. Используемая генетическая вариация будет иметь либо хорошо изученные эффекты на характер воздействия (например, склонность к сильному курению), либо эффекты, имитирующие эффекты, вызываемые модифицируемым воздействием (например, повышение уровня холестерина в крови). ). Важно отметить, что генотип должен влиять на статус заболевания только косвенно через его влияние на интересующую экспозицию.

Ориентированный ациклический граф, традиционно используемый для представления менделевской структуры рандомизации и ее основных предположений. $Z$ генетические варианты, $X$ это экспозиция, $Y$ является результатом интереса, и $U$ являются возможными помехами.

Поскольку генотипы назначаются случайным образом при передаче от родителей к потомству во время мейоза , тогда группы людей, определяемые генетическими вариациями, связанными с воздействием на популяционном уровне, должны быть в значительной степени не связаны со мешающими факторами, которые обычно мешают наблюдательным эпидемиологическим исследованиям. Генетические вариации зародышевой линии (то есть те, которые могут передаваться по наследству) также временно фиксируются при зачатии и не изменяются при возникновении какого-либо исхода или заболевания, что исключает обратную причинно-следственную связь . Кроме того, учитывая усовершенствования современных технологий генотипирования, ошибки измерения и систематическая неправильная классификация генетических данных часто невелики. В этом отношении менделевскую рандомизацию можно рассматривать как аналог «природного рандомизированного контролируемого исследования».

Менделевская рандомизация требует трех основных допущений об инструментальных переменных. А именно это:

1. Генетический вариант(ы), используемый в качестве инструмента воздействия, связан с воздействием. Это известно как предположение «релевантности».
2. Не существует общих причин (то есть мешающих факторов ) генетического варианта(ов) и интересующего исхода. Это известно как предположение о «независимости» или «обменимости».
3. Не существует независимого пути между генетическим вариантом(ами) и исходом, кроме воздействия. Это известно как предположение об «ограничении исключения» или «отсутствии горизонтальной плейотропии».

Чтобы гарантировать подтверждение первого основного предположения, менделевская рандомизация требует четких связей между генетическими вариациями и представляющими интерес факторами воздействия. Их обычно получают в результате полногеномных исследований ассоциаций , хотя они также могут быть исследованиями генов-кандидатов. Второе предположение основано на отсутствии субструктуры популяции (например, географических факторов, которые вызывают связь между генотипом и результатом), выборе партнера , который не связан с генотипом (т. е. случайное спаривание или панмиксия ), и отсутствии династических эффектов (т. е. когда проявление родительский генотип в родительском фенотипе напрямую влияет на фенотип потомства).

Статистический анализ

Менделевская рандомизация обычно применяется посредством использования оценки инструментальных переменных , при этом генетические варианты действуют как инструменты для выявления интересующих факторов. Это может быть реализовано с использованием данных о генетических вариантах, воздействии и представляющем интерес исходе для группы лиц в одном наборе данных или с использованием сводных данных о связи между генетическими вариантами и воздействием, а также связи между генетическими вариантами и исходом в отдельные наборы данных. Этот метод также использовался в экономических исследованиях, изучающих влияние ожирения на доходы и другие результаты на рынке труда.

Когда используется один набор данных, применяются методы оценки, которые часто используются в других местах при оценке инструментальных переменных, например, двухэтапный метод наименьших квадратов. Если с воздействием связано несколько генетических вариантов, их можно использовать либо индивидуально в качестве инструментов, либо объединить для создания оценки аллелей, которая используется как единый инструмент.

Анализ с использованием сводных данных часто использует данные полногеномных исследований ассоциаций. В этом случае связь между генетическими вариантами и воздействием берется из сводных результатов, полученных в ходе полногеномного исследования ассоциации воздействия. Связь между одними и теми же генетическими вариантами и исходом затем берется из сводных результатов, полученных в ходе полногеномного исследования ассоциации исхода. Эти два набора сводных результатов затем используются для получения оценки MR. Учитывая следующие обозначения:

${\hat {\pi }}_{g}\equiv$ эффект генетического варианта $\ g\$ на экспозиции $(X)$;

${\hat {\Gamma }}_{g}\equiv$ предполагаемый эффект генетического варианта $\ g\$ о результате $\ (Y)\ ;$

${\hat {\sigma }}_{g}\equiv$ предполагаемая стандартная ошибка этого оцененного эффекта;

${\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}\equiv$ МР-оценка причинного эффекта воздействия $\ X\$ о результате $\ Y\ ;$

и учитывая влияние одного генетического варианта, оценку MR можно получить из коэффициента Вальда:

${\hat {\beta }}_{\mathsf {MR}}={\frac {\ {\hat {\Gamma }}_{g}\ }{\ {\hat {\pi }}_{g}\ }}~.$

При использовании нескольких генетических вариантов отдельные соотношения для каждого генетического варианта объединяются с использованием взвешивания обратной дисперсии, где каждое отдельное соотношение взвешивается с учетом неопределенности в их оценке. Это дает оценку IVW, которую можно рассчитать как:

${\hat {\beta }}_{\mathsf {IVW}}={\frac {\ \sum _{g=1}^{G}{\hat {\pi }}_{g}\ {\hat {\Gamma }}_{g}\ \sigma _{y,g}^{2}\ }{\ \sum _{g=1}^{G}\ {\hat {\pi }}_{g}^{2}\ \sigma _{y,g}^{2}\ }}~.$

Альтернативно, ту же оценку можно получить с помощью линейной регрессии, в которой в качестве результата использовалась связь генетического варианта с результатом, а в качестве воздействия — связь генетического варианта с воздействием. Эта линейная регрессия взвешена с учетом неопределенности в связи с генетическим вариантом результата и не включает константу.

${\hat {\Gamma }}_{g}=\beta _{\mathsf {IVW}}\ {\hat {\pi }}_{g}+u_{g}\ \quad \ {\mathsf {weighted\ by}}\ \quad \ {\frac {1}{~~{\hat {\sigma }}_{y,g}^{2}\ }}~.$

Эти методы обеспечивают только надежные оценки причинного воздействия воздействия на результат при допущениях основных инструментальных переменных. Доступны альтернативные методы, устойчивые к нарушению третьего предположения, т.е. обеспечивающие надежные результаты при некоторых типах горизонтальной плейотропии. Кроме того, некоторые предубеждения, возникающие из-за нарушений второго предположения IV, такие как династические эффекты, можно преодолеть за счет использования данных, включающих братьев и сестер или родителей и их потомков.

История

Менделевский метод рандомизации основан на двух принципах, заимствованных из оригинальной работы Грегора Менделя о генетическом наследовании. В основу его легли законы Менделя, а именно: 1) закон сегрегации, при котором происходит полное разделение двух аллеломорфов в равном количестве зародышевых клеток гетерозиготы и 2) отдельные пары аллеломорфов сегрегируются независимо друг от друга и которые были впервые опубликованы. как таковой в 1906 году Роберт Хит Локк . Еще одним прародителем менделевской рандомизации является Сьюэлл Райт, который ввел анализ путей — форму причинно-следственной диаграммы, используемую для создания причинно-следственных выводов на основе неэкспериментальных данных. Этот метод опирается на причинные якоря, а якоря в большинстве его примеров были предоставлены менделевским наследованием , что и лежит в основе MR. Еще одним компонентом логики МР является инструментальный ген, понятие о котором ввел Томас Хант Морган . Это важно, поскольку устраняет необходимость понимать физиологию гена для того, чтобы сделать вывод о генетических процессах.

С тех пор в литературе появляются примеры исследований с использованием молекулярной генетики для вывода о модифицируемых факторах риска, что и составляет суть МР. Одним из примеров является работа Джерри Лоуэра и его коллег в 1979 году, которые использовали фенотип N-ацетилтрансферазы в качестве основы для вывода о различных воздействиях, включая курение и аминные красители, как факторах риска рака мочевого пузыря. Другим примером является работа Мартейна Катана (тогда работавшего в Вагенингенском университете и исследовательских центрах , Нидерланды ), в которой он пропагандировал дизайн исследования с использованием аллели аполипопротеина Е в качестве инструментального якоря переменной для изучения наблюдаемой взаимосвязи между низким уровнем холестерина в крови и повышенным риском развития рака. Фактически, термин «менделевская рандомизация» впервые был использован в печати Ричардом Греем и Китом Уитли (оба из больницы Рэдклифф , Оксфорд, Великобритания ) в 1991 году в несколько ином контексте; в методе, позволяющем оценивать инструментальные переменные, но по отношению к подходу, основанному на менделевском наследовании, а не на генотипе. В своей статье 2003 года Шах Эбрагим и Джордж Дэйви Смит снова используют этот термин для описания метода использования генетических вариантов зародышевой линии для понимания причинно-следственной связи в инструментальном анализе переменных, и именно эта методология сейчас широко используется и ей приписывается значение. . Менделевский метод рандомизации в настоящее время широко применяется в причинной эпидемиологии, а количество исследований МР, о которых сообщается в научной литературе, растет каждый год после публикации статьи 2003 года. В 2021 году были опубликованы рекомендации STROBE-MR, призванные помочь читателям и рецензентам менделевских рандомизированных исследований оценить достоверность и полезность опубликованных исследований.

Дальнейшее чтение

• Дэйви Смит Дж., Ибрагим С., Льюис С., Ханселл А.Л., Палмер Л.Дж., Бертон П.Р. (2005). «Генетическая эпидемиология и общественное здравоохранение: надежда, шумиха и перспективы на будущее». Ланцет . 366 (9495): 1484–1498. дои : 10.1016/S0140-6736(05)67601-5 . ПМИД   16243094 . S2CID   38483453 .

• Дэйви Смит Дж., Ибрагим С. (май 2005 г.). «Что может менделевская рандомизация рассказать нам о поддающихся изменению поведенческих воздействиях и воздействиях окружающей среды?» . Британский медицинский журнал . 330 (7499): 1076–1079. дои : 10.1136/bmj.330.7499.1076 . ПМК   557238 . ПМИД   15879400 .

• Майер Р.М., Вишер П.М., Робинсон М.Р., Рэй Н.Р. (май 2018 г.). «Принятие полигенности: обзор методов и инструментов исследований в области психиатрической генетики» . Психологическая медицина . 48 (7): 1055–1067. дои : 10.1017/S0033291717002318 . ПМК   6088780 . ПМИД   28847336 .
• Сандерсон, Элеонора (10 февраля 2022 г.). «Менделевская рандомизация» . Учебники по методам Nature Reviews . 2 . дои : 10.1038/s43586-021-00092-5 . ПМЦ   7614635 .

Внешние ссылки

• Осмысление менделевской рандомизации и ее использование в медицинских исследованиях