Ингибитор ДНК-связывающего белка

Ингибиторы ДНК-связывающих/дифференцировочных белков , также известные как ID-белки, включают семейство белков , которые гетеродимеризуются с спираль-петля-спираль (bHLH) основными факторами транскрипции для ингибирования связывания ДНК белков bHLH. ^{[ 1 ]} Белки ID также содержат домен димеризации HLH, но лишены основного ДНК-связывающего домена и, таким образом, регулируют факторы транскрипции bHLH, когда они гетеродимеризуются с белками bHLH. ^{[ 2 ]} Первые идентифицированные белки спираль-петля-спираль были названы E-белками, поскольку они связываются с последовательностями Ephrussi-box (E-box). ^{[ 3 ]} При нормальном развитии белки E образуют димеры с другими факторами транскрипции bHLH, обеспечивая возможность транскрипции. Однако при раковых фенотипах белки ID могут регулировать транскрипцию, связывая белки E, поэтому димеры не могут образовываться и транскрипция неактивна. ^{[ 1 ]} Белки E являются членами семейства bHLH класса I и образуют димеры с белками bHLH класса II для регуляции транскрипции. ^{[ 4 ]} У человека существуют четыре белка ID: ID1, ID2, ID3 и ID4. Ген-гомолог ID у дрозофилы называется экстрамакрохетами (EMC) и кодирует транскрипционный фактор семейства спираль-петля-спираль, у которого отсутствует ДНК-связывающий домен. ЭМС регулирует пролиферацию клеток, формирование таких органов, как средняя кишка, и развитие крыльев. ^{[ 5 ]} Белки ID могут быть потенциальными мишенями для системной терапии рака, не ингибируя функционирование большинства нормальных клеток, поскольку они высоко экспрессируются в эмбриональных стволовых клетках, но не в дифференцированных взрослых клетках. ^{[ 6 ]} Данные свидетельствуют о том, что белки ID сверхэкспрессируются при многих типах рака. Например, ID1 сверхэкспрессируется при раке поджелудочной железы, молочной железы и простаты. Уровень ID2 повышается при нейробластоме, саркоме Юинга и плоскоклеточном раке головы и шеи. ^{[ 6 ]}

Функция

Белки ID являются ключевыми регуляторами развития и предотвращают преждевременную дифференцировку стволовых клеток . ^{[ 7 ]} Ингибируя образование димеров Е-белка, которые способствуют дифференцировке, белки ID могут регулировать время дифференцировки стволовых клеток во время развития. ^{[ 8 ]} Увеличение экспрессии ID наблюдается в эмбриональных и взрослых стволовых клетках. Белки ID также способствуют прогрессированию клеточного цикла, задерживают старение и помогают облегчить миграцию клеток. ^{[ 9 ]} Напротив, несоответствующая регуляция белков ID в дифференцированных клетках может способствовать онкогенезу . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Обычно идентификаторы действуют как онкогены. Когда белки ID сверхэкспрессируются, пролиферация клеток усиливается, и клетки становятся нечувствительными к истощению факторов роста. ^{[ 11 ]} Экспрессия белков ID в нейронах останавливает рост аксонов нейронов и позволяет нейронам удлиняться. ^{[ 13 ]} Данные нокаутных мышей показывают, что гены ID необходимы для развития сердца. ^{[ 14 ]} Существуют некоторые разногласия относительно белков ID и их роли в раке, но сверхэкспрессия наблюдается в большинстве типов опухолей. ^{[ 8 ]} Есть несколько исключений, например, увеличение экспрессии ID1 при раке головного мозга коррелирует с лучшим прогнозом, тогда как снижение экспрессии ID4 при раке толстой и прямой кишки связано с худшим прогнозом. ^{[ 8 ]} Белки ID могут связывать E-белки, предотвращая их связывание с белками bHLH и остановку транскрипции, что часто наблюдается при раковых фенотипах. ^{[ 1 ]}

Подтипы

Люди экспрессируют четыре типа белков Id (называемые ID1 , ID2 , ID3 и ID4 ).

Недавняя публикация в журнале Cancer Research (август 2010 г.) показала, что ID1 можно использовать для маркировки эндотелиальных клеток-предшественников , которые имеют решающее значение для роста опухоли и ангиогенеза. Эта публикация продемонстрировала, что нацеливание на ID1 приводило к снижению роста опухоли. Таким образом, ID1 можно использовать для разработки новой терапии рака. ^{[ 15 ]}

Перк, Иавароне и Бенезра (2005) проанализировали пятнадцать исследований и составили список фенотипических эффектов каждого гена ID при его нокауте у мышей. ^{[ 1 ]} Когда ID1 был нокаутирован, наблюдался дефект миграции Т-клеток. Нокаут ID2 показал, что 25% мышей умерли перинатально, а у родившихся отсутствовали лимфатические узлы и наблюдались дефекты пролиферации молочных желез. В целом, у мышей с нокаутом ID3 наблюдалось нормальное развитие, но у них имелся дефект пролиферации B-клеток. Нейронные дефекты и преждевременная дифференцировка наблюдались у мышей, лишенных ID4. Нокаут как ID1, так и ID3 приводил к эмбриональной смертности из-за кровоизлияний в мозг и аномалий сердечного развития. ^{[ 1 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Перк Дж., Иавароне А., Бенезра Р. (август 2005 г.). «Идентификатор семейства белков спираль-петля-спираль при раке». Обзоры природы. Рак . 5 (8): 603–14. дои : 10.1038/nrc1673 . ПМИД 16034366 . S2CID 19850793 .
^ Пальюка А., Бартоли П.С., Сакконе С., Делла Валле Г., Лания Л. (май 1995 г.). «Молекулярное клонирование ID4, нового доминантно-негативного человеческого гена спираль-петля-спираль на хромосоме 6p21.3-p22». Геномика . 27 (1): 200–3. дои : 10.1006/geno.1995.1026 . ПМИД 7665172 .
^ Ван Л.Х., Бейкер Н.Е. (2015). «Белки E и белки ID: партнеры спираль-петля-спираль в развитии и заболеваниях» . Ячейка разработчиков . 35 (3): 269–80. дои : 10.1016/j.devcel.2015.10.019 . ПМЦ 4684411 . ПМИД 26555048 .
^ Кондо М., Кубильо Э., Тобиуме К., Сиракихара Т., Фукуда Н., Сузуки Х., Симидзу К., Такехара К., Кано А., Сайто М., Миядзоно К. (октябрь 2004 г.). «Роль Id в регуляции эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки, индуцированной TGF-бета» . Смерть клеток и дифференцировка . 11 (10): 1092–101. дои : 10.1038/sj.cdd.4401467 . hdl : 2297/15884 . ПМИД 15181457 .
^ Броды ТБ (1998). «Интерактивная муха: дополнительные макрохеты» .
^ Jump up to: ^а ^б Фонг С., Дебс Р.Дж., Деспре П.Ю. (август 2004 г.). «Идентифицировать гены и белки как многообещающие мишени в терапии рака». Тенденции молекулярной медицины . 10 (8): 387–92. doi : 10.1016/j.molmed.2004.06.008 . ПМИД 15310459 .
^ Ёкота Ю. (декабрь 2001 г.). «Идентификация и развитие» . Онкоген . 20 (58): 8290–8. дои : 10.1038/sj.onc.1205090 . ПМИД 11840321 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ласорелла А., Бенезра Р., Иавароне А. (февраль 2014 г.). «Белки ID: главные регуляторы раковых стволовых клеток и агрессивности опухоли». Обзоры природы. Рак . 14 (2): 77–91. дои : 10.1038/nrc3638 . ПМИД 24442143 . S2CID 31055227 .
^ Лин Ф., Кан Б., Сунь XH (2014). «Id белки: маленькие молекулы, мощные регуляторы». Актуальные темы биологии развития . 110 : 189–216. дои : 10.1016/B978-0-12-405943-6.00005-1 . ПМИД 25248477 .
^ Бенезра Р., Рафии С., Лайден Д. (декабрь 2001 г.). «Id-белки и ангиогенез» . Онкоген . 20 (58): 8334–41. дои : 10.1038/sj.onc.1205160 . ПМИД 11840326 . S2CID 7533233 .
^ Jump up to: ^а ^б Лазорелла А, Уо Т, Иавароне А (декабрь 2001 г.). «Id белки на перекрестке развития и рака» . Онкоген . 20 (58): 8326–33. дои : 10.1038/sj.onc.1205093 . ПМИД 11840325 .
^ Зеведей З., Хара Э. (декабрь 2001 г.). «Id-белки в контроле клеточного цикла и клеточном старении» . Онкоген . 20 (58): 8317–25. дои : 10.1038/sj.onc.1205092 . ПМИД 11840324 .
^ Явароне А., Лазорелла А (декабрь 2006 г.). «ID-белки как мишени при раке и инструменты нейробиологии». Тенденции молекулярной медицины . 12 (12): 588–94. doi : 10.1016/j.molmed.2006.10.007 . ПМИД 17071138 .
^ Каннингем Т.Дж., Ю М.С., МакКейтан В.Л., Спиринг С., Карретт Ф., Хуанг К.Т. и др. (июль 2017 г.). «Идентификационные гены необходимы для раннего формирования сердца» . Гены и развитие . 31 (13): 1325–1338. дои : 10.1101/gad.300400.117 . ПМК 5580654 . ПМИД 28794185 .
^ Меллик А.С., Пламмер П.Н., Нолан Д.Д., Гао Д., Бамбино К., Хан М., Катена Р., Тернер В., Макдоннелл К., Бенезра Р., Бринк Р., Сварбрик А., Миттал В. (сентябрь 2010 г.). «Использование ингибитора транскрипционного фактора связывания ДНК 1 для избирательного воздействия на эндотелиальные клетки-предшественники предлагает новые стратегии ингибирования ангиогенеза и роста опухоли» . Исследования рака . 70 (18): 7273–82. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1142 . ПМК 3058751 . ПМИД 20807818 .

Внешние ссылки

Ингибитор+дифференцировки+белков в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[pmid16034366-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Перк Дж., Иавароне А., Бенезра Р. (август 2005 г.). «Идентификатор семейства белков спираль-петля-спираль при раке». Обзоры природы. Рак . 5 (8): 603–14. дои : 10.1038/nrc1673 . ПМИД 16034366 . S2CID 19850793 .

[pmid7665172-2] Пальюка А., Бартоли П.С., Сакконе С., Делла Валле Г., Лания Л. (май 1995 г.). «Молекулярное клонирование ID4, нового доминантно-негативного человеческого гена спираль-петля-спираль на хромосоме 6p21.3-p22». Геномика . 27 (1): 200–3. дои : 10.1006/geno.1995.1026 . ПМИД 7665172 .

[pmid26555048-3] Ван Л.Х., Бейкер Н.Е. (2015). «Белки E и белки ID: партнеры спираль-петля-спираль в развитии и заболеваниях» . Ячейка разработчиков . 35 (3): 269–80. дои : 10.1016/j.devcel.2015.10.019 . ПМЦ 4684411 . ПМИД 26555048 .

[pmid15181457-4] Кондо М., Кубильо Э., Тобиуме К., Сиракихара Т., Фукуда Н., Сузуки Х., Симидзу К., Такехара К., Кано А., Сайто М., Миядзоно К. (октябрь 2004 г.). «Роль Id в регуляции эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки, индуцированной TGF-бета» . Смерть клеток и дифференцировка . 11 (10): 1092–101. дои : 10.1038/sj.cdd.4401467 . hdl : 2297/15884 . ПМИД 15181457 .

[5] Броды ТБ (1998). «Интерактивная муха: дополнительные макрохеты» .

[pmid15310459-6] Jump up to: ^а ^б Фонг С., Дебс Р.Дж., Деспре П.Ю. (август 2004 г.). «Идентифицировать гены и белки как многообещающие мишени в терапии рака». Тенденции молекулярной медицины . 10 (8): 387–92. doi : 10.1016/j.molmed.2004.06.008 . ПМИД 15310459 .

[pmid11840321-7] Ёкота Ю. (декабрь 2001 г.). «Идентификация и развитие» . Онкоген . 20 (58): 8290–8. дои : 10.1038/sj.onc.1205090 . ПМИД 11840321 .

[pmid24442143-8] Jump up to: ^а ^б ^с Ласорелла А., Бенезра Р., Иавароне А. (февраль 2014 г.). «Белки ID: главные регуляторы раковых стволовых клеток и агрессивности опухоли». Обзоры природы. Рак . 14 (2): 77–91. дои : 10.1038/nrc3638 . ПМИД 24442143 . S2CID 31055227 .

[pmid25248477-9] Лин Ф., Кан Б., Сунь XH (2014). «Id белки: маленькие молекулы, мощные регуляторы». Актуальные темы биологии развития . 110 : 189–216. дои : 10.1016/B978-0-12-405943-6.00005-1 . ПМИД 25248477 .

[pmid11840326-10] Бенезра Р., Рафии С., Лайден Д. (декабрь 2001 г.). «Id-белки и ангиогенез» . Онкоген . 20 (58): 8334–41. дои : 10.1038/sj.onc.1205160 . ПМИД 11840326 . S2CID 7533233 .

[pmid11840325-11] Jump up to: ^а ^б Лазорелла А, Уо Т, Иавароне А (декабрь 2001 г.). «Id белки на перекрестке развития и рака» . Онкоген . 20 (58): 8326–33. дои : 10.1038/sj.onc.1205093 . ПМИД 11840325 .

[pmid11840324-12] Зеведей З., Хара Э. (декабрь 2001 г.). «Id-белки в контроле клеточного цикла и клеточном старении» . Онкоген . 20 (58): 8317–25. дои : 10.1038/sj.onc.1205092 . ПМИД 11840324 .

[pmid17071138-13] Явароне А., Лазорелла А (декабрь 2006 г.). «ID-белки как мишени при раке и инструменты нейробиологии». Тенденции молекулярной медицины . 12 (12): 588–94. doi : 10.1016/j.molmed.2006.10.007 . ПМИД 17071138 .

[14] Каннингем Т.Дж., Ю М.С., МакКейтан В.Л., Спиринг С., Карретт Ф., Хуанг К.Т. и др. (июль 2017 г.). «Идентификационные гены необходимы для раннего формирования сердца» . Гены и развитие . 31 (13): 1325–1338. дои : 10.1101/gad.300400.117 . ПМК 5580654 . ПМИД 28794185 .

[15] Меллик А.С., Пламмер П.Н., Нолан Д.Д., Гао Д., Бамбино К., Хан М., Катена Р., Тернер В., Макдоннелл К., Бенезра Р., Бринк Р., Сварбрик А., Миттал В. (сентябрь 2010 г.). «Использование ингибитора транскрипционного фактора связывания ДНК 1 для избирательного воздействия на эндотелиальные клетки-предшественники предлагает новые стратегии ингибирования ангиогенеза и роста опухоли» . Исследования рака . 70 (18): 7273–82. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1142 . ПМК 3058751 . ПМИД 20807818 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]