Фокусированная ультразвуковая диагностика
 | Эта статья , возможно, содержит оригинальные исследования . ( сентябрь 2023 г. ) |
Диагностика с помощью фокусированного ультразвука или диагностика с помощью ФУЗ — это область инструментов клинической диагностики, которые используют ультразвук для выявления заболеваний и рака. Хотя ультразвук использовался для визуализации в различных условиях, сфокусированный ультразвук относится к обнаружению определенных клеток и биомаркеров под потоком, сочетая ультразвук с лазерами, микропузырьками и методами визуализации. Современные диагностические методы обнаружения опухолей и заболеваний с использованием биопсии часто включают инвазивные процедуры и требуют повышенной точности, особенно в таких случаях, как глиобластома и меланома . Область FUS-опосредованной диагностики, нацеленной на клетки и биомаркеры, исследуется для преодоления этих ограничений.
При биопсии, опосредованной FUS, используются такие же низкие длины волн ультразвука, как и при визуализации для обнаружения биомаркеров в кровотоке, что называется биопсией in vivo . В качестве альтернативы в исследованиях использовались акустофлюидные системы преобразователей FUS с целью повышения точности in vitro методов цитометрии для диагностики заболеваний по образцам плазмы.
in-vivo Методы
[ редактировать ]Нарушение гематоэнцефалического барьера
[ редактировать ]Одно из применений ФУЗ включает диагностику глиомы . Из-за чувствительной среды головного мозга открытая или стереотаксическая биопсия не всегда осуществима, и требуются неинвазивные методы биопсии для обнаружения глиобластомы (ГБМ) без риска дальнейшего повреждения. Использование ФУЗИ, в частности ФУЗ под контролем МРТ , в сочетании с микропузырьками исследуется для улучшения методов диагностики у этих пациентов. [1]
Микропузырьки (МБ) представляют собой газонаполненные мембраны, обычно состоящие из полимеров или липидов, которые могут вызывать открытие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в сочетании с ультразвуком, не оказывая серьезного воздействия на окружающие ткани. Исследования показали, что в сочетании с микропузырьками или МРТ ФУЗ можно использовать для локальной модуляции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), основного сдерживающего фактора для точного обнаружения биомаркеров глиобластомы и доставки лекарств в мозг. [1] Под воздействием ультразвуковых импульсов микропузырьки колеблются в размерах в результате процесса, называемого ультразвуковой обработкой , который делает мозг временно проницаемым для приема лекарств или высвобождения биомаркеров в кровь при воздействии ФУЗ низкой интенсивности. [2] [3]
Использование ультразвука для облегчения разрушения гематоэнцефалического барьера было проверено в исследованиях на животных, включая приматов. Исследования были сосредоточены на использовании этого инструмента для улучшения лечения глиобластомы, и исследования показали, что системы фокусированного ультразвука с усилением микропузырьками (MB-FUS) могут использоваться для доставки лекарств, а также для диагностики. [1] [4]
Жидкостная биопсия — один из неинвазивных методов обнаружения опухолей путем проверки биомаркеров опухоли в крови. Однако из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) биомаркеры опухолей ГБМ не могут проникать в кровь в обнаруживаемых уровнях. Исследователи стремились использовать ФУЗ и микропузырьки для улучшения обнаружения глиобластомы при жидкой биопсии (сонобиопсии). [1] [4] под контролем МРТ с помощью ФУЗ Один из методов использует ультразвуковую обработку микропузырьков для увеличения проницаемости ГЭБ и позволяет опухолевым биомаркерам ГБМ ( EGFRvIII и TERT C228T) проходить через ГЭБ и проникать в плазму. Это позволило высокочувствительно выявлять опухоли головного мозга на моделях мышей и свиней с помощью жидкой биопсии после открытия ГЭБ. Сонобиопсия улучшала выявление EGFRvIII и TERT C228T у мышей в 9 и 3 раза соответственно. В разработанной ими модели GBM свиней выявление биомаркеров EGFRvIII и TERT C228T увеличилось до 100% и 71,43% соответственно. В этом исследовании не сообщалось о значительном нецелевом влиянии сонобиопсии на мозг. [4]
Колебания микропузырьков (МБ), используемые в этих методах, можно контролировать с помощью датчика вторичной обратной связи или визуализирующего датчика на голове пациента, чтобы предотвратить коллапс МБ. Низкие частоты соответствуют 200 кГц, а высокие частоты соответствуют 650 кГц. [5] Несколько моделей, таких как INSIGHTEC, использовались в клинических условиях. Открытием и закрытием ГЭБ можно управлять, уменьшая и увеличивая длину импульса FUS соответственно. Одним из ограничений использования открытия ГЭБ, опосредованного ФУЗ, является возможное негативное влияние на нейропластичность головного мозга, однако в большинстве исследований не сообщалось о влиянии на паренхиматозную ткань. [5]
Цитометрия
[ редактировать ]Другая область диагностики in vivo использует фокусированный ультразвук для неинвазивного забора крови. В одном исследовании было разработано устройство для «соноцитометрии», которое определяет размер частиц с помощью фокусированного ультразвука высокой интенсивности (HIFU) под потоком. Центральную частоту 30 МГц можно использовать для ультразвукового преобразователя для измерения диаметра частиц в кровотоке с использованием ультразвукового сигнала обратного рассеяния. [6] Обратное рассеяние ультразвука использует изменчивость акустического импеданса , чтобы отличить частицу от среды. [7] Ожидается, что такое устройство будет способствовать лечению анемии, лейкемии и других заболеваний, связанных с кровью. [6]
Системы in-vivo, использующие фотоакустическую (ПА) проточную цитографию, также призваны обеспечить обнаружение необычных клеток меланомы в кровотоке таких пациентов на моделях мышей, в то время как совмещенный лазер уничтожает клетки на месте посредством термической абляции . Благодаря спектру поглощения от красного до ближнего инфракрасного диапазона одиночных и кластерных клеток меланомы при длине волны 1064 нм их можно различить с помощью чувствительной PA-визуализации. [8]
Использование ФУЗ для цитометрии in vivo также применялось у людей. Например, группа разработала метод цитометрии in vivo , Cytophone, который использует сфокусированный ультразвук для обнаружения циркулирующих опухолевых клеток без меток (ЦОК) у меланомы и здоровых пациентов. Эта система прошла испытания на животных и использовалась на людях. [9] В этом методе используются нанопузырьки пара, которые позволяют усиливать акустические сигналы для обнаружения ЦОК в крови для скрининга меланомы. Фотоакустические (ПА) волны, возникающие в результате воздействия лазерного импульса длиной 1060 нм на кожу, воздействующего на ЦОК, создают пики сигнала ПА по сравнению с показаниями нейтральных эритроцитов и отрицательными сигналами для других нормальных компонентов крови. Технология Cytophone позволила обнаружить 1 ЦОК/л крови и правильно поставить диагноз 27 из 28 пациентов, что обычно считается более точным, чем существующие методы. [9]
Эти системы фотоакустической проточной цитометрии (PAFC) в сочетании с FUS исследуются с целью обеспечения неинвазивного анализа крови в различных условиях. Например, одним из применений такого устройства было определение того, какие методы манипуляции с опухолью могут увеличить количество ЦОК в кровотоке. [10] в свою очередь, предоставляя информацию, которая может быть использована для улучшения методов хирургического вмешательства. В другом приложении использовалась система, сочетающая фотоакустику и ультразвук для обнаружения опухолевого ангиогенеза с высоким разрешением in vivo, а также мышиные модели для обнаружения фантомов меланомы. [11]
Акустофлюидика для визуализации сосудистой сети
[ редактировать ]Альтернативно, акустофлюидика или использование FUS для манипулирования частицами в потоке с более низкими длинами волн использовалась для разделения клеток и различных частиц в диагностических приложениях. В дальнейшем ФУЗ можно использовать для визуализации с использованием сверхгармонического ультразвука. [12] Примером этого является акустическая ангиография , где ФУЗ используется для достижения высокого разрешения этой техники. [13] В аналогичных исследованиях используются целевые микропузырьки вместе с супергармоническими сигналами для создания трехмерных изображений микроциркуляторного русла с высоким разрешением и молекулярной визуализации. [14] Этот метод визуализации in vivo позволил диагностировать фибросаркому на крысиной модели. [14]
Микропузырьки и нанопузырьки также могут иметь различные связанные с ними фрагменты, что позволяет обнаруживать, например, ангиогенез в опухолевой среде, воспаление или рака простаты . контуры [15] Пассивное нацеливание включает в себя модуляцию состава микропузырьков, чтобы обеспечить включение в конкретную ткань или клетку, в то время как активное нацеливание включает добавление нацеливающих фрагментов к MB ковалентно или использование химического взаимодействия стреп(авидин)-биотин. Они также могут быть нецелевыми и использоваться для рутинной визуализации. [15]
Микропузырьки также могут действовать как тераностики , используя ультразвуковую визуализацию для обнаружения опухоли с помощью целевых MB, а затем разрушая MB для высвобождения терапевтических препаратов на месте. Микропузырьки с молекулярными маркерами VEGFR2 и интегрином αvβ3 использовались во многих доклинических тестах для обнаружения рака путем прикрепления к рецепторы, специфичные для опухолевых сосудов. При раке, включая рак поджелудочной железы, рак яичников и плоскоклеточный рак, целевые микропузырьки успешно использовались для оценки ангиогенеза и цитотоксичности путем накопления MB и определения интенсивности ультразвука. Направленный молекулярный ультразвук также можно использовать для нераковых применений, таких как воспаление у пациентов с атеросклерозом, где MB, нацеленные на бляшки, определяют интенсивность накопления бляшек и, следовательно, тяжесть атеросклероза. [15]
in vitro Методы
[ редактировать ]
Применение ФУЗ также включает методы in vitro . Исследования показали, что FUS можно использовать для преодоления ограничений современных методов цитометрии , которые часто требуют циклотоксических флуоресцентных маркеров и обычно не дают подробной информации о типах клеток. Акустические волны, часто используемые взаимозаменяемо с ультразвуком, использовались для облучения клеток, а их фотоакустическая реакция, в свою очередь, измерялась для дифференциации клеток без необходимости использования буферов для лизиса, меченых агентов и дополнительных методов подготовки проб. [7] Одно исследование показало, что акустический проточный цитометр (AFC) может использовать сверхвысокочастотный ультразвук для обнаружения клеток и частиц в потоке без необходимости маркировки. Благодаря использованию ультразвукового преобразователя, который обнаруживает как обратное ультразвуковое рассеяние, так и сигналы PA, устройство способно полидиметилсилоксана с относительной точностью различать типы клеток в микрофлюидном устройстве на основе (ПДМС). Подсчет эритроцитов и лейкоцитов с использованием AFC оказался точным по сравнению с результатами традиционной сортировки клеток, активируемой флуоресценцией (FACS). [7]
Подобные технологии исследуются с целью улучшения in vitro тестирования заболеваний . Одно из таких устройств использует акустофлюидику для обнаружения болезни Альцгеймера. [16] Акустофлюидика позволила обнаружить биомаркеры, специфичные для болезни Альцгеймера. Этот процесс проводится in vitro, требуя образца плазмы пациента и использования ультразвука для обнаружения наноразмерных биомаркеров. [16] Было показано, что ультразвук в форме акустики улучшает микрофлюидные методы, позволяя контролировать жидкость и кинетику взаимодействия с помощью объемных акустических волн (BAW) или поверхностных акустических волн (SAW). [17]
Проблемы и ограничения
[ редактировать ]Некоторые из проблем акустофлюидных микроустройств включают производство, поскольку разработка должна происходить в чистом помещении и существует потребность в дорогих материалах, ограничивающих масштабирование и индустриализацию. Кроме того, хотя устройство может быть портативным, существуют проблемы, связанные с дополнительными устройствами, такими как усилители и генераторы, которые сдерживают крупномасштабное производство. Например, производство акустических микрореакторов может ограничить их портативность из-за различного необходимого оборудования, необходимого для устройства. [17]
Последствия для здоровья при использовании фокусированного ультразвука также вызывают беспокойство у исследователей и врачей, поскольку длительная продолжительность ФУЗ на определенных длинах волн может вызвать дальнейшее повреждение окружающих тканей, что предполагает необходимость соблюдения параметров безопасности для таких устройств. [5] [1] Кроме того, при некоторых методах диагностики, опосредованных ФУЗ, были отмечены побочные эффекты, такие как аллергия и другие побочные реакции, которые могут усугубляться ранее существовавшими состояниями. В частности, при нарушении ГЭБ существует обеспокоенность по поводу нарушения нейропластичности. [1] [5] Определение точной амплитуды ФУЗ для ультразвуковой обработки особенно важно, поскольку сообщалось, что высокие амплитуды приводят к внутричерепному кровоизлиянию. [18] [19]
При использовании ФУЗ in vitro можно определить только размер и количество клеток, но исследования показали, что информация о клеточной структуре или органеллах недоступна. [7] Однако совершенствование систем диагностики in vitro все еще находится в стадии разработки. Распространенный метод обнаружения рака с помощью биомаркера основан на цДНК, но в настоящее время предполагается, что этот биомаркер имеет различные ограничения. [3] Некоторые ограничения, связанные с использованием биомаркеров ктДНК, включают отсутствие специфичности для обнаружения редких видов рака и низкую скорость высвобождения из некоторых опухолей. Однако в таких случаях системы ультразвуковой обработки микропузырьков FUS исследуются на предмет увеличения проницаемости опухоли и уровня обнаружения рака или обеспечения доставки лекарств. [20] [3]
Диагностика, опосредованная фокусированным ультразвуком, представляет собой расширяющуюся область исследований, которая часто сочетается с целью использования ФУЗ для лучшего обнаружения или высвобождения биомаркеров или для обеспечения локальной техники доставки лекарств.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Лехпаммер, Мирна; Рао, Рохан; Шах, Санджит; Мирхейдари, Мона; Бхаттачарья, Дебанджан; Келер, Эбигейл; Тукам, Донасьен Камдем; Хаворт, Кевин Дж.; Померанц Круммель, Даниэль; Сенгупта, Сома (январь 2022 г.). «Достижения в иммунотерапии для лечения глиобластомы взрослых: преодоление химических и физических барьеров» . Раки . 14 (7): 1627. doi : 10.3390/cancers14071627 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 8997081 . ПМИД 35406398 .
- ^ Ринкон-Торроэлла, Джордина; Хела, Хармон; Беттегоуда, Аня; Беттегоуда, Четан (1 января 2022 г.). «Биомаркеры и фокусированный ультразвук: будущее жидкой биопсии у пациентов с опухолями головного мозга» . Журнал нейроонкологии . 156 (1): 33–48. дои : 10.1007/s11060-021-03837-0 . ISSN 1573-7373 . ПМЦ 8714625 . ПМИД 34613580 .
- ^ Jump up to: а б с Кампос-Каррильо, Андреа; Вайцель, Джеффри Н.; Саху, Пратива; Рокн, Рассел; Мохнаткин, Джанет В.; Муртаза, Мухаммед; Грей, Стейси В.; Гетц, Лаура; Гоэл, Аджай; Шорк, Николас; Славин, Томас П. (01 марта 2020 г.). «Циркулирующая опухолевая ДНК как инструмент раннего выявления рака» . Фармакология и терапия . 207 : 107458. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107458 . ISSN 0163-7258 . ПМК 6957244 . ПМИД 31863816 .
- ^ Jump up to: а б с Пасия, Кристофер П.; Юань, Цзиньюнь; Юэ, Имэй; Сюй, Лу; Назери, Араш; Десаи, Рупен; Гач, Х. Майкл; Ван, Сяовэй; Талкотт, Майкл Р.; Чаудхури, Аадель А.; Данн, Гэвин П.; Лейтхардт, Эрик С.; Чен, Хун (01 января 2022 г.). «Сонобиопсия для минимально инвазивного, пространственно-временно-контролируемого и чувствительного обнаружения циркулирующей опухолевой ДНК глиобластомы» . Тераностика . 12 (1): 362–378. дои : 10.7150/thno.65597 . ISSN 1838-7640 . ПМЦ 8690937 . ПМИД 34987650 . S2CID 244002784 .
- ^ Jump up to: а б с д Конти, Аллегра; Камимура, Гермес А.С.; Новелл, Энтони; Дугженто, Андреа; Тоски, Никола (2020). «Методы магнитного резонанса для открытия гематоэнцефалического барьера, индуцированного фокусированным ультразвуком» . Границы в физике . 8 : 393. Бибкод : 2020FrP.....8..393C . дои : 10.3389/fphy.2020.547674 . ISSN 2296-424X .
- ^ Jump up to: а б Комацу, Ёске; Нагаока, Ре; Фунамото, Кен-ичи; Хаясе, Тосиюки; Масаузи, Нобуо; Канаи, Хироши; Сайдзё, Ёсифуми (август 2014 г.). « Соноцитометрия» — новый метод диагностики ультразвуковой дифференцировки клеток кровотока» . 2014 36-я ежегодная международная конференция Общества инженерии в медицине и биологии IEEE . Том. 2014. С. 2761–2764. дои : 10.1109/EMBC.2014.6944195 . ISBN 978-1-4244-7929-0 . ПМИД 25570563 . S2CID 2059865 .
- ^ Jump up to: а б с д Гнявали, Васкар; Стром, Эрик М.; Ван, Цзюнь-Чжи; Цай, Скотт С.Х.; Колиос, Майкл К. (07 февраля 2019 г.). «Одновременная акустическая и фотоакустическая микрожидкостная проточная цитометрия для анализа без меток» . Научные отчеты . 9 (1): 1585. Бибкод : 2019НатСР...9.1585Г . дои : 10.1038/s41598-018-37771-5 . ISSN 2045-2322 . ПМК 6367457 . ПМИД 30733497 . S2CID 256995755 .
- ^ Он, Юн; Ван, Лидай; Ши, Цзюньхуэй; Яо, Цзюньцзе; Ли, Лей; Чжан, Жуйин; Хуан, Чи-Сянь; Цзоу, Цзюнь; Ван, Лихун В. (21 декабря 2016 г.). «Фотоакустическая проточная цитография без меток in vivo и лазерное уничтожение одиночных циркулирующих клеток меланомы на месте» . Научные отчеты . 6 (1): 39616. Бибкод : 2016NatSR...639616H . дои : 10.1038/srep39616 . ISSN 2045-2322 . ПМК 5175175 . ПМИД 28000788 . S2CID 11955888 .
- ^ Jump up to: а б Галанжа Екатерина Ивановна; Меняев Юлиан А.; Ядем, Аайре К.; Саримоллаоглу, Мустафа; Джуратли, Мазен А.; Недосекин Дмитрий А.; Фостер, Стивен Р.; Джамшиди-Парсиан, Аземат; Сигел, Эрик Р.; Махул, Иссам; Хатчинс, Лаура Ф.; Суен, Джеймс Ю.; Жаров Владимир П. (12 июня 2019 г.). «Жидкостная биопсия in vivo с использованием платформы Cytophone для фотоакустического обнаружения циркулирующих опухолевых клеток у пациентов с меланомой» . Наука трансляционной медицины . 11 (496): eaat5857. doi : 10.1126/scitranslmed.aat5857 . ISSN 1946-6234 . ПМЦ 9235419 . ПМИД 31189720 .
- ^ Джуратли, Мазен А.; Саримоллаоглу, Мустафа; Сигел, Эрик Р.; Недосекин Дмитрий А.; Галанжа Екатерина Ивановна; Суен, Джеймс Ю.; Жаров Владимир П. (август 2014 г.). «Мониторинг в реальном времени высвобождения циркулирующих опухолевых клеток во время манипуляций с опухолью с использованием фотоакустической и флуоресцентной проточной цитометрии in vivo: высвобождение циркулирующих опухолевых клеток во время медицинского вмешательства» . Голова и шея . 36 (8): 1207–1215. дои : 10.1002/hed.23439 . ПМЦ 9212256 . ПМИД 23913663 .
- ^ Ван, Ятинг; Сюй, Донг; Ян, Сыхуа; Син, Да (01 февраля 2016 г.). «На пути к биопсии меланомы in vivo на основе двойной фотоакустической и ультразвуковой визуализации со встроенным детектором» . Биомедицинская оптика Экспресс . 7 (2): 279–286. дои : 10.1364/BOE.7.000279 . ISSN 2156-7085 . ПМЦ 4771448 . ПМИД 26977339 .
- ^ Фань, Яньпин; Ван, Сюань; Рен, Цзяци; Лин, Фрэнсис; У, Цзяндун (01 сентября 2022 г.). «Последние достижения в области акустофлюидной технологии разделения в биологии» . Микросистемы и наноинженерия . 8 (1): 94. Бибкод : 2022MicNa...8...94F . дои : 10.1038/s41378-022-00435-6 . ISSN 2055-7434 . ПМЦ 9434534 . ПМИД 36060525 .
- ^ Гесснер, Райан С.; Фредерик, К. Брэндон; Фостер, Ф. Стюарт; Дейтон, Пол А. (17 июля 2013 г.). «Акустическая ангиография: новый метод визуализации для оценки архитектуры микроциркуляторного русла» . Международный журнал биомедицинской визуализации . 2013 : e936593. дои : 10.1155/2013/936593 . ISSN 1687-4188 . ПМЦ 3730364 . ПМИД 23997762 .
- ^ Jump up to: а б Шелтон, Сара Э.; Линдси, Брукс Д.; Цурута, Джеймс К.; Фостер, Ф. Стюарт; Дейтон, Пол А. (01 марта 2016 г.). «Молекулярно-акустическая ангиография: новый метод сверхгармонической ультразвуковой молекулярной визуализации высокого разрешения» . Ультразвук в медицине и биологии . 42 (3): 769–781. doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2015.10.015 . ISSN 0301-5629 . ПМЦ 5653972 . ПМИД 26678155 .
- ^ Jump up to: а б с Кисслинг, Фабиан; Фоконг, Стэнли; Кочера, Патрик; Ледерле, Вильтруд; Ламмерс, Тван (01 марта 2012 г.). «Ультразвуковые микропузырьки для молекулярной диагностики, терапии и тераностики» . Журнал ядерной медицины . 53 (3): 345–348. дои : 10.2967/jnumed.111.099754 . ISSN 0161-5505 . ПМИД 22393225 . S2CID 12846755 .
- ^ Jump up to: а б Хао, Нанкин; Ван, Зею; Лю, Пэнчжан; Беккер, Райан; Ян, Шуцзе; Ян, Кайчун; Пей, Чжичао; Чжан, Пейран; Ся, Цзяньпин; Шен, Лян; Ван, Линь; Уэлш-Бомер, Кэтлин А.; Сандерс, Лори Х.; Ли, Люк П.; Хуан, Тони Цзюнь (15 января 2022 г.). «Акустофлюидная мультимодальная система диагностики болезни Альцгеймера» . Биосенсоры и биоэлектроника . 196 : 113730. doi : 10.1016/j.bios.2021.113730 . ISSN 0956-5663 . ПМЦ 8643320 . ПМИД 34736099 . S2CID 240241845 .
- ^ Jump up to: а б Чжао, Сюн; Чен, Чжэньчжэнь; Цю, Инань; Хао, Нанкин (20 февраля 2023 г.). «Акустическая микрофлюидика для коллоидных материалов и инженерия интерфейсов» . Достижения в области материалов . 4 (4): 988–994. дои : 10.1039/D2MA00590E . ISSN 2633-5409 . S2CID 256051520 .
- ^ Лю, Хао-Ли; Вай, Яу-Яу; Чен, Вэнь-Шян; Чен, Джин-Чунг; Сюй, По-Хонг; У, Синь-Ю; Хуан, Вэнь-Чэн; Йен, Цзы-Чен; Ван, Цзюн-Цзе (апрель 2008 г.). «Обнаружение кровоизлияния во время открытия гематоэнцефалического барьера, вызванного фокусированным ультразвуком, с помощью магнитно-резонансной томографии, взвешенной по чувствительности» . Ультразвук в медицине и биологии . 34 (4): 598–606. doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2008.01.011 . ISSN 0301-5629 . ПМИД 18313204 .
- ^ Макданнольд, Натан; Выходцева Наталья; Хининен, Куллерво (апрель 2007 г.). «Использование ультразвуковых импульсов в сочетании с определением для целенаправленного разрушения гематоэнцефалического барьера: технико-экономическое обоснование» . Ультразвук в медицине и биологии . 33 (4): 584–590. doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2006.10.004 . ПМК 2066193 . ПМИД 17337109 .
- ^ Нг, Серина; Хили, Эндрю Джон; Зонтум, Пер Кристиан; Квале, Свейн; Торп, Сверре Х.; Сульхейм, Эйнар; Фон Хофф, Дэниел; Хан, Хайён (01 декабря 2022 г.). «Эффект акустической кластерной терапии (ACT) в сочетании с химиотерапией на мышиной модели рака поджелудочной железы, полученной от пациента» . Журнал контролируемого выпуска . 352 : 1134–1143. дои : 10.1016/j.jconrel.2022.11.016 . HDL : 11250/3053212 . ISSN 0168-3659 . ПМИД 36372388 . S2CID 253509238 .