Альтернативное удлинение теломер
Альтернативное удлинение теломер (также известное как « АЛТ ») — это независимый от теломеразы механизм, с помощью которого раковые клетки избегают деградации теломер .
На каждом конце хромосом большинства эукариотических клеток имеется теломера: участок повторяющихся нуклеотидных последовательностей, который защищает конец хромосомы от разрушения или слияния с соседними хромосомами. При каждом делении клетки теломеры становятся короче, что в конечном итоге предотвращает дальнейшее деление клеток. Здоровые взрослые соматические клетки млекопитающих не содержат активных ферментов теломеразы, поэтому раковые клетки перестают размножаться, если у них нет мутации, восстанавливающей теломеры. Часто это происходит из-за реактивации фермента теломеразы, но встречаются и альтернативные механизмы.
Механизм
[ редактировать ]
Основным альтернативным механизмом удлинения теломер является тип гомологичной рекомбинации , называемый синтезом теломер, индуцированным разрывом (или BITS). [ 1 ] Обычно гомологичная рекомбинация позволяет восстановить разорванные цепи ДНК путем выравнивания с соответствующей последовательностью неповрежденной ДНК, но в BITS этот механизм используется для удлинения теломер. Поскольку теломеры по своей природе повторяются, совпадающие последовательности широко доступны.
В предложенных моделях того, как работает BITS, процесс начинается с резекции поврежденного конца теломеры: одна из нитей отрезается, чтобы получить одну нить ДНК ( богатую гуанозином цепь), которая может связываться с совпадающими (гомологичными). ) шаблона, образующего так называемую петлю смещения ( D-петля ) (рис. 1а). [ 2 ] В ALT есть свидетельства того, что эта матрица состоит из: (i) проксимальной последовательности центромеры той же хромосомы ( Т-петля ), (ii) кольцевых внехромосомных теломерных последовательностей (C-кольца), (iii) гомологичных хромосом или ( iv) другие хромосомы (рис. 1б). ALT может возникнуть в результате комбинации некоторых или всех этих шаблонов. [ 3 ] Важно отметить, что поскольку теломеры сильно повторяются, инвазия между теломерами или внутри них не ограничивается необходимостью расширенной гомологии при гомологичной рекомбинации. После образования D-петли ДНК-полимераза δ удлиняет внедренный конец G-цепи, копируя материал за пределы исходной точки разрыва, что приводит к инициации синтеза отстающей цепи C-цепи, также с помощью ДНК-полимеразы δ. [ 4 ]
Вторая особенность АЛТ — производство неконсервативного продукта ДНК на теломерах. По завершении реакции копирования обе цепи содержат совершенно новую ДНК. Это отличается от нормальной «полуконсервативной» репликации ДНК , при которой одна цепь синтезируется заново, а другая происходит из исходной матрицы. Таким образом, АЛТ позволяет копировать целые теломерные последовательности с одной хромосомы на другую, не влияя на длину или целостность скопированной последовательности. Недавняя работа предполагает, что копирование ДНК ALT (BITS) происходит через модель миграции D-петли , что подтверждается наблюдением неконсервативных, а не полуконсервативных продуктов репликации, индуцированной разрывом на теломерах ALT. [ 5 ] и продукты в форме D-петли, наблюдаемые при двумерном гель-электрофорезе на участках, подвергнутых BIR. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б О'Рурк Дж.Дж., Байтелл-Дуглас Р., Данн Э.А., Динс А.Дж. (декабрь 2019 г.). «Контроль ALT, удалить: FANCM как противораковая мишень в альтернативном удлинении теломер» . Ядро . 10 (1): 221–230. дои : 10.1080/19491034.2019.1685246 . ПМК 6949022 . ПМИД 31663812 .
Текст был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 .
- ^ Чжан Дж. М., Ядав Т., Оуян Дж., Лан Л., Цзоу Л. (январь 2019 г.). «Альтернативное удлинение теломер посредством двух различных путей репликации, индуцированных разрывом» . Отчеты по ячейкам . 26 (4): 955–968.е3. дои : 10.1016/j.celrep.2018.12.102 . ПМК 6366628 . ПМИД 30673617 .
- ^ О'Рурк Дж.Дж., Байтелл-Дуглас Р., Данн Э.А., Динс А.Дж. (декабрь 2019 г.). «Контроль ALT, удалить: FANCM как противораковая мишень в альтернативном удлинении теломер» . Ядро . 10 (1): 221–230. дои : 10.1080/19491034.2019.1685246 . ПМК 6949022 . ПМИД 31663812 .
- ^ Доннианни Р.А., Чжоу З.С., Лухан С.А., Аль-Зейн А., Гарсия В., Глэнси Е. и др. (ноябрь 2019 г.). «ДНК-полимераза Дельта синтезирует обе цепи во время репликации, индуцированной разрывом» . Молекулярная клетка . 76 (3): 371–381.e4. doi : 10.1016/j.molcel.2019.07.033 . ПМК 6862718 . ПМИД 31495565 .
- ^ Мин Дж., Райт В.Е., Шэй Дж.В. (октябрь 2017 г.). «Альтернативное удлинение теломер, опосредованное синтезом митотической ДНК, включает процессы репликации, индуцированные разрывом» . Молекулярная и клеточная биология . 37 (20). дои : 10.1128/MCB.00226-17 . ПМК 5615184 . ПМИД 28760773 .
- ^ Сниден Дж.Л., Гросси С.М., Таппин И., Гурвиц Дж., Хейер В.Д. (май 2013 г.). «Восстановление рекомбинационно-ассоциированного синтеза ДНК белками человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 41 (9): 4913–4925. дои : 10.1093/нар/gkt192 . ПМЦ 3643601 . ПМИД 23535143 .
