ISRB
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 8 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Н 24 Cl 2 Н 2 О 4 |
| Молярная масса | 451.34 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
ISRIB ( интегрированный ингибитор реакции на стресс) представляет собой экспериментальный препарат, который обращает вспять эффекты eIF2α фосфорилирования с IC 50 5 нМ . Он был обнаружен в лаборатории Питера Уолтера в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF) в результате полуавтоматического скрининга большой библиотеки малых молекул Кармелой Сидрауски, которая решила продолжить его исследование. [1] [2] Было показано, что он ингибирует образование стрессовых гранул (SG), индуцированное фосфорилированием eIF2α. [3] Поскольку известно, что фосфорилирование eIF2α участвует в формировании памяти, ISRIB был протестирован, чтобы увидеть, будет ли он активен in vivo , и было обнаружено, что он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер с периодом полураспада восемь часов. [ нужна ссылка ]
Разработка лекарств
[ редактировать ]Последующее тестирование в 2013 году показало, что ISRIB оказывает значительный ноотропный эффект на мышей, что было измерено по улучшению пространственного обучения и обучения, связанного со страхом, в стандартных тестах в водном лабиринте и в условиях кондиционированной среды.
Лицензия на технологию была передана Calico в 2015 году, и Сидрауски был нанят для помощи в поиске возможных лекарств на основе ISRIB. [2] Она возглавляет лабораторию, в которой его изучают.
Испытания, проведенные в 2017 году, показали, что экспериментальный препарат улучшил способность мышей с травмой головного мозга учиться и формировать воспоминания в ходе тестов на память, тем самым, по-видимому, обращая вспять нарушения, вызванные черепно-мозговой травмой. [4] [5] Лечение ISRIB также корректирует дефицит пространственной памяти и улучшает рабочую память у старых мышей. [6]
Дальнейшие исследования препарата Сидрауски показали, что молекула восстанавливает формирование памяти у мышей через несколько месяцев после черепно-мозговых травм. Он также показал потенциал в лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Лу Герига (также известный как боковой амиотрофический склероз или БАС). У мышей он уменьшил возрастное снижение когнитивных функций и улучшил память у здоровых мышей. [2] Исследования ISRIB Сидрауски продолжаются в Калико.
Механизм действия
[ редактировать ]Крио-ЭМ структуры ISRIB, связанного с eIF2B, указывают на то, что ISRIB скрепляет вместе два тетрамерных субкомплекса eIF2B (βγδε) в 8-мерный комплекс (βγδε) 2 , который более поддается связыванию альфа-субъединиц EIF2B. В результате ISRIB ускоряет сборку EIF2B в активную 10-мерную форму, тем самым увеличивая количество активного EIF2B. Поскольку фосфорилирование eIF2α приводит к истощению запасов активного EIF2B, увеличение запаса EIF2B обратит его эффект. ISRIB не увеличивает общий запас EIF2B, поэтому в культурах клеток с очень высоким уровнем стресса ISR все еще может продолжаться после инактивации всего запаса EIF2B в клетке. [7]
См. также
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сидрауски С., Акоста-Альвеар Д., Хуторский А., Ведантам П., Хирн Б.Р., Ли Х. и др. (май 2013 г.). «Фармакологическое замедление трансляции мРНК улучшает когнитивную память» . электронная жизнь . 2 : e00498. doi : 10.7554/eLife.00498 . ПМЦ 3667625 . ПМИД 23741617 .
- ^ Jump up to: а б с Пиоре А (25 августа 2021 г.). «Чудо-молекула, которая может лечить травмы головного мозга и улучшить вашу угасающую память» . Обзор технологий Массачусетского технологического института .
Интервью Кармелы Сидрауски
- ^ Сидрауски С., Макгичи А.М., Инголия Н.Т., Уолтер П. (февраль 2015 г.). «Небольшая молекула ISRIB обращает вспять эффекты фосфорилирования eIF2α на трансляцию и сборку стрессовых гранул» . электронная жизнь . 4 . doi : 10.7554/eLife.05033 . ПМЦ 4341466 . ПМИД 25719440 .
- ^ Кросс Р. (11 июля 2017 г.). «Препарат, улучшающий память, устраняет последствия черепно-мозговой травмы у мышей» . Наука . Американская ассоциация содействия развитию науки . Проверено 12 июля 2017 г.
- ^ Гальегос Дж. (10 июля 2017 г.). «Новый препарат восстанавливает память у мышей с поврежденным мозгом» . Вашингтон Пост . ISSN 0190-8286 . Проверено 27 июня 2018 г.
- ^ Круковски К., Нолан А., Эльма С., Фриас Е., Бун М., Урета Г. и др. (декабрь 2020 г.). «Маленькие молекулы усилителя когнитивных функций обращают вспять возрастное ухудшение памяти у мышей» . электронная жизнь . 9 : e62048. doi : 10.7554/eLife.62048 . ПМЦ 7721440 . ПМИД 33258451 .
В эту статью включен текст из этого источника, доступного по лицензии CC BY 4.0 . - ^ Ананд А.А., Уолтер П. (январь 2020 г.). «Структурное понимание ISRIB, улучшающего память ингибитора интегрированной реакции на стресс» . Журнал ФЭБС . 287 (2): 239–245. дои : 10.1111/февраль 15073 . ПМИД 31550413 .
