Роль клеточных спаек в развитии нейронов
Клеточные адгезии можно определить как белки или белковые агрегаты, которые образуют механические и химические связи между внутриклеточным и внеклеточным пространством. Адгезии служат нескольким важным процессам, включая миграцию клеток, передачу сигнала, развитие и восстановление тканей. Благодаря этой функциональности спайки и молекулы адгезии стали предметом изучения в научном сообществе. В частности, было обнаружено, что спайки участвуют в развитии тканей, пластичности и формировании памяти в центральной нервной системе (ЦНС) и могут оказаться жизненно важными для разработки специфичных для ЦНС терапевтических средств.
Классификации адгезии
[ редактировать ]- Межклеточные спайки обеспечивают химические и механические связи между соседними клетками. Особое значение для развития нейрональной ткани имеет подкатегория n-кадгеринов . Показано, что эти молекулы кадгерина играют важную роль в формировании структуры ЦНС, а также в миграции нейронов по глиальным волокнам. [1]
- «клетка -внеклеточный матрикс » (ECM) Спайки также образуют механические и химические связи, но связь происходит между клеточным матриксом и внеклеточным матриксом через множество адгезивных белков, которые образуют сплоченные функциональные единицы. Эти бляшки фокальной адгезии очень динамичны по своей природе и подвергаются процессу созревания, в результате которого у них изменяются функциональность и содержание белка. Этапы созревания сведены в следующую таблицу:
| Классификация адгезии | Приблизительный размер |
|---|---|
| зарождающийся | 0,25 мкм |
| Фокальный комплекс | 0,5 мкм |
| Фокальная адгезия | 1-5 мкм |
| Фибриллярная адгезия | >5 мкм |
Роль адгезии в миграции клеток
[ редактировать ]На раннем этапе развития миграция клеток играет решающую роль в организации нейрональной ткани. Хотя сети высокоупорядоченных нейронов все еще находятся в стадии изучения, известно, что они являются жизненно важным компонентом связи нервной системы с телом. Основным механизмом клеточной миграции является передача внутренней силы во внешнюю среду. Передача силы может происходить посредством множества механизмов, хотя известно, что главными механизмами этой активности являются адгезионные комплексы между клетками и клетками-внеклеточным матриксом (ECM). [2] Миграцию клеток обычно классифицируют по четырем клеточным процессам:
- Выступ передней кромки
- Образование адгезии
- Трансляция тела клетки
- Отрыв сцепления задней кромки
Координация этих процессов обеспечивает эффективную миграцию клеток через окружающую среду.
Кадгерин-зависимая миграция
[ редактировать ]Зависимая от каркасных клеток миграция, при которой адгезивные молекулы нейронального кадгерина (N-кадгерина) жестко регулируются, обеспечивает один из способов подвижности в развивающейся нейронной ткани. Во время миграции клеток N-кадгерин связывает нейрон с глиальным волокном и обеспечивает передачу силы, генерируемой в результате движения внутриклеточной актиновой сети, к глиальному волокну. Передача силы через границу между клетками и глиальными волокнами суммируется во многих индивидуальных взаимодействиях N-кадгерин/глиальные волокна, обеспечивая необходимый уровень силы тяги, необходимый для миграции. Также было показано, что эти адгезивные молекулы кадгерина интернализуются и перерабатываются мигрирующим нейроном. Считается, что этот механизм рециркуляции кадгерина играет важную роль в миграционном пути, основанном на нейронных адгезиях. [3] Миграция на основе кадгерина важна для организации тканей в центральной нервной системе, особенно для формирования коркового слоя.
Также было высказано предположение, что путь N-кадгерина может иметь решающее значение в дифференцировке нейронов , поскольку нокдаун пути N-кадгерина приводит к преждевременной дифференцировке нейронов.
Интегрин-зависимая миграция
[ редактировать ]Интегрин-зависимая миграция клеток может быть описана как белковые бляшки, которые образуют механическую связь между внутриклеточной и внеклеточной средой. Один из основных компонентов этой классификации клеточной миграции, интегрин , представляет собой трансмембранный белковый димер, который связывает компоненты ЕСМ на своих внешних доменах и актиновые компоненты цитоскелета на своих внутриклеточных доменах. Эти спайки соединяют силы между внутриклеточным и внеклеточным пространством посредством как механизмов ретроградного потока актина (которые были описаны как молекулярное сцепление), так и посредством механизма сокращения актин-миозинового белка. Считается, что эти спайки участвуют в механочувствительности, то есть реагируют как физически, так и химически при воздействии различных физических сред. [4]
Механизмы, связанные с адгезией, участвующие в развитии нейрональной ткани
[ редактировать ]Расширения конуса роста
[ редактировать ]Конусы роста функционируют как структурные и химически чувствительные клеточные органеллы, направляющие аксоны. Конусы роста очень динамичны по своей природе и содержат динамический актиновый цитоскелет в своей периферической области, подвергающийся постоянному ретроградному потоку. Эта ретроградная сила обеспечивает механизм, позволяющий конусу роста реагировать на сигнал направления, тем самым направляя аксоны нейронов. Известно, что конусы роста реагируют на различные механические сигналы, которые могут иметь жизненно важное значение для правильного развития нервной системы, поскольку конусы роста испытывают широкий спектр механических сред, перемещаясь по внеклеточному пространству. Исследования показывают, что конусы роста из разных областей мозга могут по-разному реагировать на механические сигналы. Было продемонстрировано, что нервные клетки, расположенные в гиппокампе, не чувствительны к различной механической жесткости, что связано с ростом, при этом клетки, происходящие из ганглия дорсального корешка, демонстрируют максимальный рост на поверхностях примерно 1 кПа. Конусы роста нейронов гиппокампа и дорсальных корешков демонстрируют повышенную генерацию силы тяги на субстратах повышенной жесткости. [5] Конусы роста используют механизмы миграции интегринов, такие как интегрины, но не являются классом клеточной миграции.
Белок адгезии Thy-1
[ редактировать ]Thy-1 (или CD90.2 ) представляет собой мембраносвязанный гликопротеин , который, как было показано, участвует в пути наведения аксонов . Было показано, что этот белок очень подвижен, поскольку содержит мембранный якорь GPI . Хотя многие детали неуловимы, известно, что thy-1 взаимодействует с димерным белком интегрином, обнаруженным на астроцитах , образуя агрегаты, которые могут ингибировать рост и расширение нейритов. Также было показано, что Thy-1 участвует в киназном пути семейства src . [6] Эта обратная связь между астроцитами и нейронами была предложена как механизм, участвующий в восстановлении тканей ЦНС после травмы, поскольку снижение регуляции thy-1 может привести к усиленному росту нейритов. Дополнительные исследования показали, что экспрессия thy-1 у людей в постнатальном периоде повышена в течение нескольких недель. Это предполагает, что помимо восстановления тканей, thy-1 может играть роль в раннем развитии и организации тканей ЦНС. [7] [8]
Белок семейства L1
[ редактировать ]Семейство белков L1 участвует в миграции нейронов, а также в росте аксонов и формировании правильных синапсов и включает L1CAM, CHL1, NrCAM и нейрофасцин. В середине 1980-х годов впервые было обнаружено, что молекула адгезии клеток L1 (L1CAM) играет важную роль в развитии тканей, связанных с нейронами, и представляет собой трансмембранный гликопротеин массой примерно 200-220 кДа. В своем внеклеточном домене белок L1CAM включает IgG -подобные повторы и повторы фибронектина -III (FN-III), которые обеспечивают взаимодействие с интегринами и белками ЕСМ. Подобно интегрину, F1CAM внутриклеточно экспрессирует домены, которые взаимодействуют с актиновым цитоскелетом. В пользу утверждения о том, что белки семейства L1 участвуют в развитии ЦНС, свидетельствует тот факт, что L1CAM высоко экспрессируется в нейрональной ткани на ранних стадиях ее роста, особенно на концах аксонов. Было обнаружено, что в некоторых областях мозга, таких как гиппокамп, высокая экспрессия L1CAM наблюдается и во взрослом возрасте, хотя точная причина этого не выяснена.
Из-за его участия в развитии нейронов и управлении аксонами было высказано предположение, что L1CAM и белки семейства L1 могут быть полезными терапевтическими средствами для лечения повреждений тканей в ЦНС. Некоторые даже предположили, что экспрессия L1CAM повышается in vivo во время восстановления тканей, что подтверждает мнение о том, что он приносит пользу при восстановлении тканей ЦНС. [9]
Механочувствительность в нейронах
[ редактировать ]Механосенсорство — это процесс, посредством которого клетки изменяют свои биофизические свойства в ответ на механические сигналы, присутствующие в окружающей среде. Хорошо известно, что самые разные типы клеток меняют свое поведение в зависимости от механических сигналов окружающей среды.
Помимо обеспечения передачи силы во внеклеточный матрикс для расширения и развития нейронов, интегрино-опосредованные спайки также участвуют в этих механочувствительных процессах в нейронах. Ощущение механических свойств внешней среды in vivo может определять поведение клеток, такое как дифференцировка и ветвление. Экспериментально было установлено, что увеличение жесткости субстрата (~ 2-80 кПа) может привести к секвестрированному ветвлению нейритов и увеличению длины ветвей. [10] [11]
Соответствующие неврологические состояния
[ редактировать ]Некоторые изнурительные заболевания возникают из-за ошибок в развитии нервной системы, отчасти из-за проблем, связанных со спайками нервных клеток и механизмами адгезии.
- Синдром CRASH (или синдром L1) возникает в результате мутации гена L1CAM на Х- хромосоме , что приводит к нарушению работы белка L1CAM. К синдрому CRASH (аббревиатура) относятся состояния: [12] [13]
| Год | Комментарии |
|---|---|
| мозолистого тела Гипоплазия | Неполное развитие мозолистого тела |
| Замедление | Нарушение когнитивной функции |
| Приведенные большие пальцы | Аномальное развитие большого пальца |
| Спастическая параплегия | Скованность и напряжение в нижних конечностях. |
| Гидроцефалия | Аномальные скопления спинномозговой жидкости внутри черепа. |
- Кроме того, исследования показали, что изменения в экспрессии белка thy-1 могут быть частично ответственны за аномальный рост нейронов, наблюдаемый у пациентов с болезнью Альцгеймера . Было обнаружено, что аномальный рост нейронов и присутствие thy-1 пространственно коррелируют, хотя механистическая работа все еще необходима, чтобы лучше понять участие thy-1 в этом состоянии. [14]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мурасе, С. (октябрь 1999 г.). «Роль молекул клеточной адгезии в синаптической пластичности и памяти». Современное мнение в области клеточной биологии . 11 (5): 549–53. дои : 10.1016/s0955-0674(99)00019-8 . ПМИД 10508654 .
- ^ Ридли, Энн (2003). «Миграция клеток: интеграция сигналов спереди назад» . Наука . 302 (2003): 1704–09. дои : 10.1126/science.1092053 . ПМИД 14657486 . S2CID 16029926 .
- ^ Каваучи, Т. (2012). «Клеточная адгезия и ее эндоцитарная регуляция при миграции клеток во время развития нейронов и метастазирования рака» . Международный журнал молекулярных наук . 4. 13 (4): 4564–4590. дои : 10.3390/ijms13044564 . ПМЦ 3344232 . ПМИД 22605996 .
- ^ Гуллингсруд Дж., Сотомайор М. «Механочувствительные каналы» . Группа теоретической и вычислительной биофизики, Институт передовых наук и технологий Бекмана: Университет Иллинойса в Урбана-Шампейн.
- ^ Кох, Дэниел (февраль 2012 г.). «Сила на периферии: биомеханика конуса роста и реакция жесткости субстрата в нейронах периферической и центральной нервной системы» . Биофизический журнал . 102 (3): 452–460. дои : 10.1016/j.bpj.2011.12.025 . ПМЦ 3274825 . ПМИД 22325267 .
- ^ Реге, Таня (2006). «Thy-1 через свой якорь GPI модулирует фосфорилирование киназы семейства Src и киназы фокальной адгезии, а также субклеточную локализацию и миграцию фибробластов в ответ на тромбоспондин-1 / гепатит I». Хронология . 312 (19): 3752–3767. дои : 10.1016/j.yexcr.2006.07.029 . ПМИД 17027000 .
- ^ Эррера-Молина, Родриго; и др. (май 2012 г.). «Астроцитарный интегрин aVb3 подавляет рост нейритов и способствует ретракции нейрональных процессов за счет кластеризации Thy-1» . ПЛОС ОДИН . 3. 7 (3): e34295. дои : 10.1371/journal.pone.0034295 . ПМК 3316703 . ПМИД 22479590 .
- ^ Баркер, Томас (2004). «Thy-1 регулирует фокальные спайки фибробластов, организацию цитоскелета и миграцию посредством модуляции активности p190 RhoGAP и Rho GTPase». Экспериментальные исследования клеток . 295 (2): 488–496. doi : 10.1016/j.yexcr.2004.01.026 . ПМИД 15093746 .
- ^ Шафер, Майкл; Майкл Фротшер (февраль 2012 г.). «Роль L1CAM в прорастании и разветвлении аксонов». Ресурсы клеточных тканей . 349 (1): 39–48. дои : 10.1007/s00441-012-1345-4 . ПМИД 22370595 . S2CID 14454847 .
- ^ Мужчина, Алан (2011). «Рост нейритов в гелях фибрина регулируется жесткостью субстрата». Тканевая инженерия . 17 (23 и 24): 2931–2942. дои : 10.1089/ten.tea.2011.0030 . ПМИД 21882895 .
- ^ Цзян, Фрэнк (сентябрь 2008 г.). «Рост нейритов на гидрогеле, сшитом ДНК, с настраиваемой жесткостью». Анналы биомедицинской инженерии . 36 (9): 1565–1579. дои : 10.1007/s10439-008-9530-z . ПМИД 18618260 . S2CID 20235247 .
- ^ Франсен Э., Леммон В., Ван Кэмп Дж., Витс Л., Коук П., Виллемс П.Дж. (1995). «Синдром CRASH: клинический спектр гипоплазии мозолистого тела, умственной отсталости, приведения больших пальцев, спастического парапареза и гидроцефалии из-за мутаций в одном гене, L1». Европейский журнал генетики человека . 3 (5): 273–84. дои : 10.1159/000472311 . ПМИД 8556302 . S2CID 152852 .
- ^ Руис Дж.К., Куппенс Х., Легиус Э. и др. (июль 1995 г.). «Мутации в L1-CAM в двух семьях с Х-сцепленной осложненной спастической параплегией, синдромом MASA и HSAS» . Журнал медицинской генетики . 32 (7): 549–52. дои : 10.1136/jmg.32.7.549 . ПМЦ 1050549 . ПМИД 7562969 .
- ^ Лейфер, Д. (март 1992 г.). «Thy-1 в гиппокампе: нормальная анатомия и нейритный рост при болезни Альцгеймера». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 51 (2): 133–41. дои : 10.1097/00005072-199203000-00003 . S2CID 44912412 .