Клостридиальное семейство цитотоксинов

показывать Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Идентификаторы
Символ	СКИт
Pfam	PF04488
TCDB	1.C.57
OPM Суперсемейство	199
OPM белок	2VK9
Pfam
показывать Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Семейство Clostridial цитотоксин (CCT) ( TC# 1.C.57 ) является членом суперсемейства RTX-Toxin . В настоящее время существует 13 классифицированных членов, принадлежащих к семье CCT. Репрезентативный список этих белков доступен в базе данных классификации Transporter . Гомологи встречаются у различных грамположительных и грамотрицательных бактерий . ^{[ 1 ]}

Clostridium difficile цитотоксины

Clostridium difficile , причинный агент аносокомиального антибиотико-ассоциированного диареи и псевдомембранозного колита , обладает двумя основными факторами вирулентности: большие клостридиальные цитотоксины A (TCDA; TC# 1.C.5.1.2 и B (TCDB, TC# 1.C .57.1.1 ). Действие с помощью больших клостридиальных токсинов (LCT) из Clostridium difficile включает в себя четыре этапа: (1) рецептор-опосредованный эндоцитоз , (2) транслокация каталитического домена глюкозилтрансферазы через мембрану, (3) высвобождение ферментативной части с помощью аутопротеолиза и и и (3) высвобождение ферментатической детали и аутопротеолиз и и (3) высвобождение ферментатической детали и аутопротеолиз и и высвобождения энзиментации (4) Инактивация белков семейства Rho. ^{[ 2 ]} Расщепление токсина B и всех других крупных клостридиальных цитотоксинов является автокаталитическим процессом, зависящим от цитозольных иннозитольфосфатных кофакторов хозяина. Ковалентный ингибитор аспартатных протеаз, 1,2-эпокси-3- (P-нитрофенокси) пропана или EPNP , полностью блокирует функцию токсина В на культивируемых клетках и использовался для идентификации сайта каталитически активного протеазы. ^{[ 3 ]} Токсин использует эукариотические сигналы для индуцированного аутопротеолиза, чтобы доставить свой токсический домен в цитозоль клеток -мишеней. Reineke et al. (2007) представляют интегрированную модель для активации токсина B. ^{[ 4 ]}

Инфекция zestridium difficile , вызванная действиями гомологичных токсинов TCDA и TCDB на эпителиальные клетки толстой. Ограничивающая мембрана, создавая трансмембранную проход к цитозолю. ^{[ 5 ]} Чувствительные остатки кластеризованы между амино ацилами-остатками 1035 и 1107, когда индивидуально мутировали, снижают клеточную токсичность в> 1000-кратном. Дефектные варианты демонстрируют нарушение образования пор в плоских липидных бислоях и биологических мембранах, что приводит к неспособности интоксикации клеток через апоптотические или некротические пути. Полученные данные свидетельствуют о сходстве между «горячими точками» пор TCDB и доменом транслокации токсина дифтерии . ^{[ 5 ]}

Функция

Протеолитически обработанные клостридиальные цитотоксины A (306 кДа; TC# 1.C.57.1.2 ) и B (269 кДа; TC# 1.C.57.1.1 ) являются O-гликозилтрансферазами, которые модифицируют небольшие GTPases семейства Rho путем глюкозилирования Треониновые остатки, тем самым блокируя действие GTPases в качестве переключателей сигнальных процессов, таких как те, которые опосредованы актиновым цитоскелетом. Таким образом, токсины вызывают перераспределение актиновых филаментов и приводят к тому, что клетки окружают. Каталитические домены CCT, вероятно, попадают в цитоплазму из кислотных эндосом . Токсины образуют ионовые каналы в клеточных мембранах и искусственных бислоях при воздействии кислотного pH. PH-зависимое образование канала было продемонстрировано для C. difficile токсина B и C, а также летального токсина Sordellii Sordellii (TCSL). ^{[ 6 ]} Низкий pH, по -видимому, индуцирует конформационные/структурные изменения, которые способствуют вставке мембраны и формированию канала.

Структура

Цитотоксины семейства CCT велики (например, токсин B C. difficile составляет 2366 AAS длиной) и триартитен с N-концевым доменом, являющимся каталитической единицей, причем C-концевой домен является клеточным рецептором, а центральный гидрофобный домен- канал. В этом отношении они поверхностно напоминают дифтерийский токсин (DT; TC# 1.C.7 ), хотя нет существенного сходства последовательностей между CCT и DT. Белок токсина B E. coli ( TC# 1.C.57.2.1 ) и белок хламидий TC0437 ( TC# 1.C.57.2.2 ) составляют 3169 AAS и 3255 AAS соответственно. Отдаленно связанный токсин Toxa Pasteurella multocida ( TC# 1.C.57.3.1 ) составляет 1285 AAS, в то время как токсины E. coli CNF1 и 2 (TC# S 1.C.57.3.2 и 1.C.57.3.3 , соответственно), являются 1014 AAS, а RTX цитотоксин Vibrio vulnificus (TC# 1.C.57.3.4 ) составляет 5206 AAS.

Транспортная реакция

Общие реакции транспорта, катализируемые CCTS: ^{[ 1 ]}

N-концевой каталитический домен (OUT) → N-концевой каталитический домен (в)

Ионы и другие растворенные вещества (в) → ионы и другие растворенные вещества (Out)

Смотрите также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} Saier, MH Jr. "1.C.57 Семейство Clostridial Cytotoxin (CCT)" . База данных классификации Transporter . Saier Lab Bioinformatics Group / SDSC.
^ Pruitt RN, Chambers MG, NG KK, OHI MD, Lacy DB (июль 2010 г.). «Структурная организация функциональных доменов токсинов A и B Clostridium difficile» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (30): 13467–72. BIBCODE : 2010PNAS..10713467P . doi : 10.1073/pnas.1002199107 . PMC 2922184 . PMID 20624955 .
^ Ю, Чжонхуа; Кальдера, Патриция; Макфи, Фиана; Восс, Джеймс Дж. Де; Джонс, Патрик Р.; Burlingme, Alma L.; Тоц, Ирвин Д.; Крейк, Чарльз С.; Монтеллано, Пол Р. Ортис де (1996-06-26). «Необратимое ингибирование протезирования ВИЧ-1: нацеливание алкилирующих агентов на каталитические аспартатные группы» Журнал Американского химического общества 118 (25): 5846–5856. Doi : 10.1021/ j954069w
^ Reineke J, Tenzer S, Rupnik M, Koschinski A, Hasselmayer O, Schrattenholz A, Schild H, Eichel-Driver C (март 2007 г.). «Автокаталитическое расщепление токсина B Clostridium difficile». Природа . 446 (7134): 415–9. Bibcode : 2007natur.446..415r . Doi : 10.1038/nature05622 . PMID 17334356 . S2CID 4392083 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang Z, Park M, Tam J, Auger A, Beilhartz GL, Lacy DB, Melnyk RA (март 2014 г.). «Мутации домена транслокации, влияющие на клеточную токсичность, идентифицируют пору токсина В клостридий Difficile» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (10): 3721–6. Bibcode : 2014pnas..111.3721Z . doi : 10.1073/pnas.1400680111 . PMC 3956163 . PMID 24567384 .
^ Voth DE, Ballard JD (апрель 2005 г.). «Токсины Clostridium difficile: механизм действия и роли в болезнях» . Клинические обзоры микробиологии . 18 (2): 247–63. doi : 10.1128/cmr.18.2.247-263.2005 . PMC 1082799 . PMID 15831824 .

Дальнейшее чтение

Amimoto K, Noro T, Oishi E, Shimizu M (апрель 2007 г.). «Новый токсин, гомологичный к крупным клостридиальным цитотоксинам, обнаруженным в супернатанте культуры, типа C Clostridium perfringens» . Микробиология . 153 (Pt 4): 1198–206. doi : 10.1099/mic.0.2006/002287-0 . PMID 17379729 .
Болдуин М.Р., Лэйки Дж.Х., Лакс А.Дж. (октябрь 2004 г.). «Идентификация и характеристика домена транслокации пастереллы Multocida Toxin». Молекулярная микробиология . 54 (1): 239–50. doi : 10.1111/j.1365-2958.2004.04264.x . PMID 15458419 .
Барт Х, Пфайфер Г., Хофманн Ф., Майер Е., Бенц Р., Актори К (апрель 2001 г.). «Низкое pH-индуцированное образование ионных каналов с помощью токсина B Clostridium difficile в клетках-мишенях» . Журнал биологической химии . 276 (14): 10670–6. doi : 10.1074/jbc.m009445200 . PMID 11152463 .
Белланд, Р.Дж., Ма Сцидмор, Д.Д. Крейн, Д.М. Хоган, В. Уитмир, Г. МакКларти и Х.Д. Колдуэлл. (2001). Цитотоксичность Chlamydia trachomatis, связанная с полными и частичными генами цитотоксина. Прокурор Нат. Академический Наука США 98: 13984-13989. 11707582
Genisyuerek S, Papatheodorou P, Guttenberg G, Schubert R, Benz R, Aktories K (март 2011 г.). «Структурные детерминанты для мембранной вставки, образования пор и транслокации токсина B Clostridium difficile» . Молекулярная микробиология . 79 (6): 1643–54. doi : 10.1111/j.1365-2958.2011.07549.x . PMID 21231971 .
Освальд Е., Сугай М., Лабинь А., У Х.К., Фиорентини С., Боке П., О'Брайен А.Д. (апрель 1994 г.). «Цитотоксический некротический фактор типа 2, продуцируемый вирулентной эшишкой, модифицирует небольшие GTP-связывающие белки, участвующие в сборке актиновых стрессовых волокон» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (9): 3814–8. Bibcode : 1994pnas ... 91.3814o . doi : 10.1073/pnas.91.9.3814 . PMC 43672 . PMID 8170993 .
Zhao JF, Sun, Ruan P, Zhao XH, Lu MQ, где J (апрель 2009 г.). «Цитолизин Vibrio vulnificus индуцирует аптоз в клетках HUVEC, SGC-7901 и SMMC-77721 через каспазу-9/3-3-зависимый путь» Микробный патогенез 46 (4): 194–2 Doi : 10.1016/ j.micpath.2008.12.0 PMID 19167479

[:0-1] Jump up to: ^а ^{беременный} Saier, MH Jr. "1.C.57 Семейство Clostridial Cytotoxin (CCT)" . База данных классификации Transporter . Saier Lab Bioinformatics Group / SDSC.

[2] Pruitt RN, Chambers MG, NG KK, OHI MD, Lacy DB (июль 2010 г.). «Структурная организация функциональных доменов токсинов A и B Clostridium difficile» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (30): 13467–72. BIBCODE : 2010PNAS..10713467P . doi : 10.1073/pnas.1002199107 . PMC 2922184 . PMID 20624955 .

[3] Ю, Чжонхуа; Кальдера, Патриция; Макфи, Фиана; Восс, Джеймс Дж. Де; Джонс, Патрик Р.; Burlingme, Alma L.; Тоц, Ирвин Д.; Крейк, Чарльз С.; Монтеллано, Пол Р. Ортис де (1996-06-26). «Необратимое ингибирование протезирования ВИЧ-1: нацеливание алкилирующих агентов на каталитические аспартатные группы» Журнал Американского химического общества 118 (25): 5846–5856. Doi : 10.1021/ j954069w

[4] Reineke J, Tenzer S, Rupnik M, Koschinski A, Hasselmayer O, Schrattenholz A, Schild H, Eichel-Driver C (март 2007 г.). «Автокаталитическое расщепление токсина B Clostridium difficile». Природа . 446 (7134): 415–9. Bibcode : 2007natur.446..415r . Doi : 10.1038/nature05622 . PMID 17334356 . S2CID 4392083 .

[:1-5] Jump up to: ^а ^{беременный} Zhang Z, Park M, Tam J, Auger A, Beilhartz GL, Lacy DB, Melnyk RA (март 2014 г.). «Мутации домена транслокации, влияющие на клеточную токсичность, идентифицируют пору токсина В клостридий Difficile» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (10): 3721–6. Bibcode : 2014pnas..111.3721Z . doi : 10.1073/pnas.1400680111 . PMC 3956163 . PMID 24567384 .

[6] Voth DE, Ballard JD (апрель 2005 г.). «Токсины Clostridium difficile: механизм действия и роли в болезнях» . Клинические обзоры микробиологии . 18 (2): 247–63. doi : 10.1128/cmr.18.2.247-263.2005 . PMC 1082799 . PMID 15831824 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]