АФПеп

AFPep ( пептид альфа-фетопротеина ) представляет собой перорально активный циклический пептид из 9 молекулярной аминокислот с массой 969 дальтон , полученный из антионкогенного активного центра (остатки 472–479) альфа-фетопротеина (AFP). ^{[ 1 ]} Используя стандартные сокращения аминокислот, AFPep имеет последовательность цикло (ЭКТОВНОГН), где O представляет собой гидроксипролин . На экспериментальных моделях животных было показано, что этот пептид эффективен в профилактике и лечении ER+ рака молочной железы . ^{[ 2 ]}

Биологическая активность

Фон

Многоплодные роды у женщины тесно связаны с более низким риском развития рака молочной железы в более позднем возрасте. ^{[ 3 ]} Одним из факторов, способствующих этой ассоциации, по-видимому, является альфа-фетопротеин (АФП), вырабатываемый печенью плода, который проникает через плаценту и попадает в кровоток матери. ^{[ 4 ]} Защита от рака молочной железы, связанная с беременностью, прямо пропорциональна уровню воздействия АФП. ^{[ 5 ]} Кроме того, было продемонстрировано, что рост опухоли может ингибироваться АФП на животных моделях рака молочной железы. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Предполагается, что АФП может индуцировать апоптоз в предраковых клетках ткани молочной железы, которые позже переросли в злокачественные новообразования. ^{[ 3 ]}

Противораковые эффекты

Имитируя -положительных клеток рака молочной железы человека , эффекты АФП, AFPep ингибирует пролиферацию эстроген растущих в культуре. ^{[ 8 ]} Он также способен ингибировать стимулируемый эстрогеном рост клеток рака молочной железы человека, растущих в виде ксенотрансплантатов у иммунодефицитных мышей. ^{[ 8 ]} Согласно недавнему исследованию, AFPep предотвращает развитие рака молочной железы, вызванного канцерогеном, на животной модели. ^{[ 9 ]} Следовательно, AFPep может быть полезен для профилактики или лечения рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена.

Механизм действия

AFPep ингибирует стимулированный эстрогеном рост незрелой матки мышей и, таким образом, является антиэстрогенным. ^{[ 1 ]} В культуре AFPep ингибирует индуцированную эстрогеном пролиферацию клеток T47D, но не влияет на базальный рост. ^{[ 10 ]} AFPep также ингибирует фосфорилирование рецептора эстрогена и активирует фосфорилирование р53. ^{[ 10 ]}

Было показано, что AFPep связывает белок теплового шока Hsp72 . ^{[ 11 ]} Hsp72 вместе с Hsp90 образуют гетерокомплекс с рецептором эстрогена . Следовательно, AFPep посредством взаимодействия с Hsp72 контролирует связывание лиганда и активацию транскрипции рецептора эстрогена.

Комбинированная терапия с тамоксифеном

AFPep повышает эффективность и снижает токсичность тамоксифена .

Тамоксифен оказался очень эффективным препаратом для лечения рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена. Но тамоксифен имеет определенную токсичность и побочные эффекты. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} например, гиперплазия матки , которая может привести к раку эндометрия. Более того, некоторые виды рака молочной железы приобретают устойчивость к тамоксифену в ходе лечения, и лишь немногие из них обладают полной устойчивостью к нему. Установлено, что АФПеп при применении в сочетании с тамоксифеном уменьшает гиперплазию матки и усиливает противоопухолевый эффект тамоксифена. ^{[ 2 ]} Рациональная комбинация AFPep и тамоксифена может оказаться лучшим химиопрофилактическим или химиотерапевтическим подходом против эстроген-позитивного рака молочной железы. ^{[ 2 ]}

Путь введения

AFPep активен независимо от того, вводится ли он внутрибрюшинно, подкожно или перорально. ^{[ 10 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Месфин Ф.Б., Беннетт Дж.А., Джейкобсон Х.И., Чжу С., Андерсен Т.Т. (апрель 2000 г.). «Антистротрофный октапептид, производный альфа-фетопротеина». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1501 (1): 33–43. дои : 10.1016/S0925-4439(00) 00008-9 ПМИД 10727847 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Андерсен Т.Т., Джорджекутти Дж., Дефрист Л.А., Амаратунга Г., Нарендран А., Лемански Н., Джейкобсон Х.И., Беннетт Дж.А. (август 2007 г.). «Пептид, производный альфа-фетопротеина, уменьшает гиперплазию матки и усиливает противоопухолевый эффект тамоксифена» . Британский журнал рака . 97 (3): 327–33. дои : 10.1038/sj.bjc.6603882 . ПМК 2360332 . ПМИД 17637684 .
^ Jump up to: ^а ^б Джейкобсон Х.И., Томпсон В.Д., Джанерик Д.Т. (май 1989 г.). «Множественные роды и материнский риск рака молочной железы». Американский журнал эпидемиологии . 129 (5): 865–73. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a115220 . ПМИД 2641667 .
^ Крэндалл Б.Ф.; Лау, Х. Лонин (1981). «Альфа-фетопротеин: обзор». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 15 (2): 127–85. дои : 10.3109/10408368109105870 . ПМИД 6169490 .
^ Ричардсон Б.Е., Халка Б.С., Пек Дж.Л., Хьюз К.Л., ван ден Берг Б.Дж., Кристиансон Р.Э., Кэлвин Дж.А. (октябрь 1998 г.). «Уровни материнского сывороточного альфа-фетопротеина (АФП) у беременных женщин и последующий риск рака молочной железы» . Американский журнал эпидемиологии . 148 (8): 719–27. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a009691 . ПМИД 9786226 .
^ Зонненшайн С., Уччи А.А., Сото А.М. (май 1980 г.). «Ингибирование роста эстроген-чувствительных опухолей молочной железы крыс. Эффект гепатомы, секретирующей альфа-фетопротеин». Журнал Национального института рака . 64 (5): 1147–52. дои : 10.1093/jnci/64.5.1147 . ПМИД 6154169 .
^ Беннетт Дж.А., Чжу С., Пагано-Мирархи А., Келлом Т.А., Джейкобсон Х.И. (ноябрь 1998 г.). «Альфа-фетопротеин, полученный из гепатомы человека, предотвращает рост эстроген-зависимых ксенотрансплантатов рака молочной железы человека» . Клинические исследования рака . 4 (11): 2877–84. ПМИД 9829755 .
^ Jump up to: ^а ^б ДеФрест Л.А., Месфин Ф.Б., Джозеф Л., Маклеод DJ, Столлмер А., Редди С., Балулад С.С., Джейкобсон Х.И., Андерсен Т.Т., Беннетт Дж.А. (май 2004 г.). «Синтетический пептид, полученный из альфа-фетопротеина, подавляет рост рака молочной железы человека: исследование фармакофора и оптимизация синтеза». Журнал исследований пептидов . 63 (5): 409–19. дои : 10.1111/j.1399-3011.2004.00139.x . ПМИД 15140158 .
^ Парих Р.Р., Гилденер-Липман Н., Нарендран А., Лин Х.Ю., Лемански Н., Беннетт Дж.А., Джейкобсон Х.И., Андерсен Т.Т. (декабрь 2005 г.). «Профилактика рака молочной железы, индуцированного N-метил-N-нитрозомочевиной, с помощью пептида, полученного из альфа-фетопротеина (АФП), пептида, полученного из активного центра АФП» . Клинические исследования рака . 11 (23): 8512–20. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1651 . ПМИД 16322315 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Беннетт Дж.А., ДеФрест Л., Анака И., Саадати Х., Балулад С., Джейкобсон Х.И., Андерсен Т.Т. (июль 2006 г.). «AFPep: пептид против рака молочной железы, активный при пероральном приеме». Исследование и лечение рака молочной железы . 98 (2): 133–41. дои : 10.1007/s10549-005-9140-5 . ПМИД 16538538 . S2CID 29371187 .
^ ДеФрест Л., Беннетт Дж. (1 мая 2004 г.). «Идентификация клеточных сайтов связывания нового человеческого пептида против рака молочной железы» . Штурм СМИ . Проверено 9 ноября 2008 г.
^ Фишер Б., Константино Дж.П., Викерхэм Д.Л., Редмонд С.К. , Кавана М., Кронин В.М., Фогель В., Робиду А., Димитров Н., Аткинс Дж., Дейли М., Вианд С., Тан-Чиу Э., Форд Л., Волмарк Н. (сентябрь 1998 г.) . «Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: отчет Национального хирургического адъювантного проекта по лечению груди и кишечника P-1» . Журнал Национального института рака . 90 (18): 1371–88. дои : 10.1093/jnci/90.18.1371 . ПМИД 9747868 .
^ Ассикис В.Дж., Джордан ВК (июнь 1995 г.). «Гинекологические эффекты тамоксифена и связь с карциномой эндометрия». Международный журнал гинекологии и акушерства . 49 (3): 241–57. дои : 10.1016/0020-7292(95)02387-Р . ПМИД 9764862 . S2CID 25099453 .
^ Крафт Дж.К., Хьюз Т. (февраль 2006 г.). «Полипоидный эндометриоз и другие доброкачественные гинекологические осложнения, связанные с терапией тамоксифеном, - случай, иллюстрирующий особенности магнитно-резонансной томографии». Клиническая радиология . 61 (2): 198–201. дои : 10.1016/j.crad.2005.09.007 . ПМИД 16439226 .

[pmid10727847-1] Jump up to: ^а ^б Месфин Ф.Б., Беннетт Дж.А., Джейкобсон Х.И., Чжу С., Андерсен Т.Т. (апрель 2000 г.). «Антистротрофный октапептид, производный альфа-фетопротеина». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1501 (1): 33–43. дои : 10.1016/S0925-4439(00) 00008-9 ПМИД 10727847 .

[pmid17637684-2] Jump up to: ^а ^б ^с Андерсен Т.Т., Джорджекутти Дж., Дефрист Л.А., Амаратунга Г., Нарендран А., Лемански Н., Джейкобсон Х.И., Беннетт Дж.А. (август 2007 г.). «Пептид, производный альфа-фетопротеина, уменьшает гиперплазию матки и усиливает противоопухолевый эффект тамоксифена» . Британский журнал рака . 97 (3): 327–33. дои : 10.1038/sj.bjc.6603882 . ПМК 2360332 . ПМИД 17637684 .

[pmid2641667-3] Jump up to: ^а ^б Джейкобсон Х.И., Томпсон В.Д., Джанерик Д.Т. (май 1989 г.). «Множественные роды и материнский риск рака молочной железы». Американский журнал эпидемиологии . 129 (5): 865–73. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a115220 . ПМИД 2641667 .

[pmid6169490-4] Крэндалл Б.Ф.; Лау, Х. Лонин (1981). «Альфа-фетопротеин: обзор». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 15 (2): 127–85. дои : 10.3109/10408368109105870 . ПМИД 6169490 .

[pmid9786226-5] Ричардсон Б.Е., Халка Б.С., Пек Дж.Л., Хьюз К.Л., ван ден Берг Б.Дж., Кристиансон Р.Э., Кэлвин Дж.А. (октябрь 1998 г.). «Уровни материнского сывороточного альфа-фетопротеина (АФП) у беременных женщин и последующий риск рака молочной железы» . Американский журнал эпидемиологии . 148 (8): 719–27. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a009691 . ПМИД 9786226 .

[pmid6154169-6] Зонненшайн С., Уччи А.А., Сото А.М. (май 1980 г.). «Ингибирование роста эстроген-чувствительных опухолей молочной железы крыс. Эффект гепатомы, секретирующей альфа-фетопротеин». Журнал Национального института рака . 64 (5): 1147–52. дои : 10.1093/jnci/64.5.1147 . ПМИД 6154169 .

[pmid9829755-7] Беннетт Дж.А., Чжу С., Пагано-Мирархи А., Келлом Т.А., Джейкобсон Х.И. (ноябрь 1998 г.). «Альфа-фетопротеин, полученный из гепатомы человека, предотвращает рост эстроген-зависимых ксенотрансплантатов рака молочной железы человека» . Клинические исследования рака . 4 (11): 2877–84. ПМИД 9829755 .

[pmid15140158-8] Jump up to: ^а ^б ДеФрест Л.А., Месфин Ф.Б., Джозеф Л., Маклеод DJ, Столлмер А., Редди С., Балулад С.С., Джейкобсон Х.И., Андерсен Т.Т., Беннетт Дж.А. (май 2004 г.). «Синтетический пептид, полученный из альфа-фетопротеина, подавляет рост рака молочной железы человека: исследование фармакофора и оптимизация синтеза». Журнал исследований пептидов . 63 (5): 409–19. дои : 10.1111/j.1399-3011.2004.00139.x . ПМИД 15140158 .

[pmid16322315-9] Парих Р.Р., Гилденер-Липман Н., Нарендран А., Лин Х.Ю., Лемански Н., Беннетт Дж.А., Джейкобсон Х.И., Андерсен Т.Т. (декабрь 2005 г.). «Профилактика рака молочной железы, индуцированного N-метил-N-нитрозомочевиной, с помощью пептида, полученного из альфа-фетопротеина (АФП), пептида, полученного из активного центра АФП» . Клинические исследования рака . 11 (23): 8512–20. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1651 . ПМИД 16322315 .

[pmid16538538-10] Jump up to: ^а ^б ^с Беннетт Дж.А., ДеФрест Л., Анака И., Саадати Х., Балулад С., Джейкобсон Х.И., Андерсен Т.Т. (июль 2006 г.). «AFPep: пептид против рака молочной железы, активный при пероральном приеме». Исследование и лечение рака молочной железы . 98 (2): 133–41. дои : 10.1007/s10549-005-9140-5 . ПМИД 16538538 . S2CID 29371187 .

[urlIdentification_of_Cellular_Binding_Sites_for_a_Novel_Human_Anti-Breast_Cancer_Peptide_--11] ДеФрест Л., Беннетт Дж. (1 мая 2004 г.). «Идентификация клеточных сайтов связывания нового человеческого пептида против рака молочной железы» . Штурм СМИ . Проверено 9 ноября 2008 г.

[pmid9747868-12] Фишер Б., Константино Дж.П., Викерхэм Д.Л., Редмонд С.К. , Кавана М., Кронин В.М., Фогель В., Робиду А., Димитров Н., Аткинс Дж., Дейли М., Вианд С., Тан-Чиу Э., Форд Л., Волмарк Н. (сентябрь 1998 г.) . «Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: отчет Национального хирургического адъювантного проекта по лечению груди и кишечника P-1» . Журнал Национального института рака . 90 (18): 1371–88. дои : 10.1093/jnci/90.18.1371 . ПМИД 9747868 .

[pmid9764862-13] Ассикис В.Дж., Джордан ВК (июнь 1995 г.). «Гинекологические эффекты тамоксифена и связь с карциномой эндометрия». Международный журнал гинекологии и акушерства . 49 (3): 241–57. дои : 10.1016/0020-7292(95)02387-Р . ПМИД 9764862 . S2CID 25099453 .

[pmid16439226-14] Крафт Дж.К., Хьюз Т. (февраль 2006 г.). «Полипоидный эндометриоз и другие доброкачественные гинекологические осложнения, связанные с терапией тамоксифеном, - случай, иллюстрирующий особенности магнитно-резонансной томографии». Клиническая радиология . 61 (2): 198–201. дои : 10.1016/j.crad.2005.09.007 . ПМИД 16439226 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]