Эвдисмическое соотношение
Эвдисмический коэффициент (также называемый эвдисмический коэффициент ) представляет собой разницу в фармакологической активности между двумя энантиомерами лекарственного средства. В большинстве случаев, когда хиральное соединение биологически активно, один энантиомер более активен, чем другой. Эвдисмическое соотношение — это соотношение активности между ними. Эвдисмический коэффициент , достоверно отличающийся от 1, означает, что они статистически различаются по активности. Эвдизимное соотношение (ЭР) отражает степень энантиоселективности биологических систем. [1] [2] Например, (S)-пропранолол (ER = 130) означает, что (S)-пропранолол в 130 раз более активен, чем его (R)-энантиомер. [3]
Терминология
[ редактировать ]Эутомер . представляет собой энантиомер, обладающий желаемой фармакологической активностью [4] например, в качестве активного ингредиента лекарственного средства.
Дистомер , с другой стороны, представляет собой энантиомер эутомера , который может обладать нежелательной биологической активностью или может быть биоинертным. [5]
Рацемическая смесь представляет собой равную смесь обоих энантиомеров, которую легче производить, чем одну энантиомерную форму.

Часто бывает, что только один из энантиомеров обладает всей желаемой биологической активностью, дистомер часто менее активен, не имеет желаемой активности или даже может быть токсичным. [6] В некоторых случаях эвдисмический коэффициент настолько высок, что желательно разделить два энантиомера вместо того, чтобы оставлять их в виде рацемического продукта. Также возможно, что дистомер не просто полностью неактивен, но фактически противодействует эффектам эутомера. Есть несколько примеров хиральных лекарств, в которых оба энантиомера по-разному способствуют достижению общего желаемого эффекта. Интересная ситуация заключается в том, что дистомер противодействует побочному эффекту эутомера для желаемого действия, с терапевтической точки зрения взаимовыгодное действие. Это убедительно демонстрирует диуретик индакринон . [7]
(R)-(+)-изомер, эутомер, отвечает за диуретическое действие и нежелательную задержку мочевой кислоты, побочный эффект, общий для многих диуретиков. (S)-(-)-изомер, дистомер, действует как урикозурический агент и, таким образом, противодействует побочному эффекту, вызываемому (R)-изомером. Поверхностное изучение этих фактов может предположить, что маркетинг этого продукта в виде рацемата (смесь обоих энантиомеров 1:1) является желательным, поскольку оба энантиомера дополняют друг друга, но для оптимального действия идеальное соотношение эутомера к дистомеру для индакринона. был определен как 9:1. [8] [9] [10] [11] Это классический случай нерацемического препарата. Альтернативно, возможно, что в организме дистомер превращается, по крайней мере частично, в эутомер.
Расчет
[ редактировать ]Одним из способов расчета эвдисмического коэффициента является деление EC 50 или IC 50 эутомера на такое же измерение дистомера. [12] [13] Выбор между использованием EC 50 или IC 50 зависит от рассматриваемого препарата.
Примеры
[ редактировать ]- Циталопрам : были предприняты шаги по выделению более мощного энантиомера, эсциталопрама .
- Талидомид – это препарат, два энантиомера которого оказывают совершенно разные эффекты друг от друга. Непредвиденная тератогенность (R)-(+)-изомера сделала его важным примером стереохимии в медицине. Хотя можно химически изолировать только желаемый (S)-(-)-изомер из рацемической смеси, два энантиомера быстро взаимопревращаются in vivo ; таким образом, их разделение становится бесполезным. [14]
- Меторфан - еще один препарат, два энантиомера которого обладают очень разными профилями связывания: энантиомер L является мощным опиоидным анальгетиком, а энантиомер D является широко используемым безрецептурным средством для подавления кашля, которое действует как антагонист NMDA, но практически не содержит опиоидов. активность. В случае морфинана эвдисмическое соотношение сохраняется после метаболизма, поскольку метаболиты D и L обладают теми же фармакологическими мишенями, что и соответствующие энантиомеры меторфана, но значительно более эффективны, чем их исходные соединения.
- Аминокислоты также являются примером эвдисмического соотношения. Почти все аминокислоты в организме человека называются L-аминокислотами; Несмотря на хиральность, организм почти исключительно создает и использует аминокислоты только в этой конфигурации. D-аминокислоты, энантиомеры — или «зеркальные изображения» аминокислот в организме человека, не могут быть включены в белки. D-аспартат и D-серин являются двумя яркими противоположными примерами, поскольку они, по-видимому, никогда не включаются в белки, а вместо этого действуют индивидуально как сигнальные молекулы. Однако млекопитающие могут метаболизировать значительное количество D-аминокислот путем окисления их до альфа-кетокислот (большинство из которых нехиральны), а затем трансаминазы могут создавать L-аминокислоты. Нет никаких оснований полагать, что человек исключительный, у него есть все необходимые ферменты ( DDO , DAO ). Некоторые распространенные продукты содержат смеси аминокислот, близкие к рацемическим. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ариенс, Эверардус Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем медицинской химии» . Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451–466. дои : 10.1002/мед.2610060404 . ISSN 0198-6325 . ПМИД 3534485 . S2CID 36115871 .
- ^ Ариенс, Э.Дж. (1984). «Стереохимия – основа изощренной чепухи в фармакокинетике и клинической фармакологии» . Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–668. дои : 10.1007/BF00541922 . ISSN 0031-6970 . ПМИД 6092093 . S2CID 30916093 .
- ^ Шелдон, Роджер А. (1993). Хиротехнология: промышленный синтез оптически активных соединений . Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 0-8247-9143-6 . OCLC 27897833 .
- ^ Вермут К.Г., Ганеллин Ч.Р., Линдбер П., Митчер Л.А. (1998). «Глоссарий терминов, используемых в медицинской химии (Рекомендации ИЮПАК, 1998 г.)» . Чистое приложение. Хим . 70 (5): 1129–1143. дои : 10.1351/pac199870051129 .
- ^ Рот Х.Дж., Мюллер К.Э., Фолкерс Г. (1998). Стереохимия и лекарства . Штутгарт: Научное издательство. стр. 80–82. ISBN 3-8047-1485-4 .
- ^ Ариенс Э.Дж. (1984). «Стереохимия, основа изощренной чепухи в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–8. дои : 10.1007/bf00541922 . ПМИД 6092093 . S2CID 30916093 .
- ^ Драйер, Деннис Э (1986). «Фармакодинамические и фармакокинетические различия между энантиомерами лекарств у человека: обзор» . Клиническая фармакология и терапия . 40 (2): 125–133. дои : 10.1038/clpt.1986.150 . ISSN 0009-9236 . ПМИД 3731675 . S2CID 33537650 .
- ^ Тоберт, Дж.А.; Чирилло, виджей; Хитценбергер, Г; Джеймс, я; Прайор, Дж; Кук, Т; Бантинкс, А; Холмс, IB; Латтербек, премьер-министр (1981). «Усиление урикозурических свойств индакринона путем изменения соотношения энантиомеров» . Клиническая фармакология и терапия . 29 (3): 344–350. дои : 10.1038/clpt.1981.47 . ISSN 0009-9236 . ПМИД 7471605 . S2CID 42650689 .
- ^ Ариенс, Эверардус Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем медицинской химии» . Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451–466. дои : 10.1002/мед.2610060404 . ISSN 0198-6325 . ПМИД 3534485 . S2CID 36115871 .
- ^ «Стереоселективность пестицидов: биологические и химические проблемы под редакцией Э. Дж. Ариена, Дж. Дж. С. ван Ренсена и В. Веллинга. Издательство Elsevier Science, Амстердам, 1988, стр. 544, 171 миллион долларов США» . Европейский журнал медицинской химии . 23 (5): 491. 1988. doi : 10.1016/0223-5234(88)90153-5 . ISSN 0223-5234 .
- ^ Уильямс, Кеннет М. (1991), Молекулярная асимметрия и ее фармакологические последствия , Достижения в фармакологии, том. 22, Elsevier, стр. 57–135, doi : 10.1016/s1054-3589(08)60033-2 , ISBN. 978-0-12-032922-9 , PMID 1958505 , получено 15 мая 2021 г.
- ^ Леманн Ф.П. (февраль 1978 г.). «Стереоселективность и сродство в молекулярной фармакологии. III. Структурные аспекты действия природных и синтетических ауксинов». Химико-биологические взаимодействия . 20 (2): 239–49. дои : 10.1016/0009-2797(78)90057-1 . ПМИД 647843 .
- ^ Ариенс Э.Дж. (1991). «Рацемическая терапия - этические и нормативные аспекты». Европейский журнал клинической фармакологии . 41 (2): 89–93. дои : 10.1007/BF00265897 . ПМИД 1743252 . S2CID 12768116 .
- ^ Эрикссон Т., Бьоркман С., Рот Б., Файдж А., Хёглунд П. (1995). «Стереоспецифическое определение, хиральная инверсия in vitro и фармакокинетика энантиомеров талидомида у людей». Хиральность . 7 (1): 44–52. дои : 10.1002/чир.530070109 . ПМИД 7702998 .