Оксидаза D-аминокислот

Оксидаза D-аминокислот
Оксидаза D-аминокислот
Идентификаторы
Символ	ДАО (ДААО)
ген NCBI	1610
HGNC	2671
МОЙ БОГ	124050
RefSeq	НМ_001917
ЮниПрот	P14920
Другие данные
Номер ЕС	1.4.3.3
Локус	Хр. 12 q24
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Оксидаза D-аминокислот
Оксидаза D-аминокислот
	3D structure of DAAO from yeast (monomer)
Идентификаторы
Номер ЕС.	1.4.3.3
Номер CAS.	9000-88-8
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Оксидаза D-аминокислот ( DAAO ; также OXDA или DAMOX ) представляет собой фермент, функция которого на молекулярном уровне заключается в окислении D-аминокислот до соответствующих α-кетокислот с образованием аммиака и перекиси водорода . Это приводит к ряду физиологических эффектов в различных системах, особенно в мозге. Фермент наиболее активен в отношении нейтральных D-аминокислот и неактивен в отношении кислых D-аминокислот. Одной из его наиболее важных мишеней у млекопитающих является D-серин в центральной нервной системе . Воздействуя на эту и другие D-аминокислоты у позвоночных , DAAO играет важную роль в детоксикации . Роль микроорганизмов немного другая: они расщепляют D-аминокислоты для выработки энергии. ^{[ 1 ]}

DAAO экспрессируется у самых разных видов – от дрожжей до человека. ^{[ 1 ]} Его нет ни в растениях, ни в бактериях, которые вместо этого используют дегидрогеназу D-аминокислот . DAAO у человека является геном-кандидатом предрасположенности ^{[ 2 ]} и вместе с G72 может играть роль в глутаматергических механизмах шизофрении . ^{[ 3 ]} DAAO также играет роль как в биотехнологических, так и в медицинских достижениях. Рисперидон и бензоат натрия являются ингибиторами DAAO.

Оксидаза D-аминокислот отличается от диаминоксидазы , которую иногда называют ДАО .

История

В 1935 году Ганс Адольф Кребс открыл оксидазу D-аминокислот после эксперимента с свиней гомогенатами почек и аминокислотами. Вскоре после этого Варбург и Кристиан обнаружили, что у оксидазы есть кофактор FAD, что делает ее вторым флавоферментом открытым . В последующие годы другие ученые разработали и усовершенствовали процедуру очистки оксидазы D-аминокислот свиньи. ^{[ 4 ]}

В 1983 году были открыты ингибиторы оксидазы. В 2006 году была опубликована трехмерная структура оксидазы. В настоящее время исследуется связь между активностью оксидазы D-аминокислот человека (hDAAO) и шизофренией. ^{[ 4 ]}

Структура и свойства

Хотя оксидаза D-аминокислот в некоторой степени различается у разных организмов , ее структура в основном одинакова у большинства эукариот , за исключением растений. Этот фермент представляет собой флавопротеин, принадлежащий к семейству FAD-зависимых оксидоредуктаз , и действует на группу CH-NH ₂ доноров D-аминокислот с кислородом в качестве акцептора. Он также считается пероксисомальным ферментом, содержащим FAD в качестве кофактора. ^{[ 1 ]} DAO Каждый мономер имеет FAD - связывающий домен (FBD), содержащий складку Россмана , и субстрат -связывающий домен (SBD), который также образует интерфейс с другим мономером в белке. ^{[ 1 ]} ДАО существует в виде димера , где каждый мономер содержит как FBD, так и SBD. Каждый мономер в ДАО человека состоит из 347 аминокислот , хотя у других эукариот длина белка может варьироваться от 345 до 368 аминокислот. ^{[ 1 ]} В человеческом ДАО два мономера соединены лицом к лицу. ^{[ 5 ]} ДАО других организмов, таких как дрожжи, может присутствовать в виде димеров «голова-хвост». ^{[ 5 ]} Ген hDAAO находится на хромосоме 12 и содержит 11 экзонов. ^{[ 1 ]}

ДАО способен быстро восстанавливать кислород, а при восстановлении может стабилизировать анионный красный семихинон и способен образовывать ковалентную связь с сульфитами . Все это типичные свойства, связанные с флавопротеинами . ^{[ 1 ]} Человеческая DAAO имеет несколько отличающиеся свойства от других молекул DAAO, включая более слабую способность связывать FAD и снижение скорости реакции для некоторых молекул, таких как флавин . ^{[ 1 ]}

Действия в мозгу

ДАО действует в мозге, окисляя определенные D-аминокислоты, используя область FAD (область флавинадениндинуклеотида), и обычно считается, что она вырабатывается в заднем мозге, хотя есть новые доказательства экспрессии ДАО в переднем мозге . и ^{[ 6 ]} Однако ДАО, присутствующая в переднем мозге, по-видимому, неактивна, что вызывает спекуляции на тему функции ДАО в переднем мозге, в отличие от заднего мозга , где эта функция более известна. ^{[ 6 ]} Общее мнение состоит в том, что ДАО вырабатывается и активен в глиальных клетках, особенно в астроцитах мозжечка 1-го и 2-го типов. ^{[ 1 ]} Было показано, что аминокислота D-серин, вырабатываемая DAO в этих клетках, увеличивает активность синаптических рецепторов NMDA . ^{[ 1 ]}

Влияние на шизофрению

Имеются данные, показывающие, что шизофрения как нервный феномен связана как с гипер-, так и с гипоглутаматергической функцией, опосредованной NMDA-рецепторами. ^{[ 7 ]} Дисфункция NMDA-рецепторов и соответствующая гипоглутаматергическая передача сигналов вызывают чрезмерную стимуляцию ионотропных рецепторов и приводят к эксайтотоксичности. ^{[ 8 ]}

Показано, что снижение активности ДАО приводит к увеличению активности NMDA в гипоталамусе . ^{[ 1 ]} Ингибирование DAO приводит к повышению уровня D-серина, который действует как агонист NMDAR. ^{[ 8 ]}

Исследование подтвердило повышенную активность NMDA и показало повышенную активность DAO в мозжечке у больных шизофренией. ^{[ 6 ]} Генетическая основа участия DAO в развитии шизофрении широко обсуждается, и не было обнаружено никаких убедительных доказательств того, что гены DAO тесно связаны с шизофренией. Хотя ген G72, который, как сообщается, кодирует активатор оксидазы D-аминокислот, может быть вовлечен в развитие шизофрении. ^{[ 6 ]}

Регулирование

Фаготный белок ^{[ 9 ]} и pLG72 — известные в настоящее время белки, которые физически взаимодействуют и модулируют DAAO человека. ^{[ 5 ]} plG72 является продуктом специфичного для приматов гена G72, и более высокие уровни обоих наблюдались у пациентов с шизофренией. Было обнаружено, что взаимодействие plG72 с hDAAO вызывает зависимую от времени инактивацию оксидазой. ^{[ 10 ]} компетентного фермента Считается, что это вызвано связыванием plG72, ограничивающим количество каталитически , которое может быть нейтрализовано кофактором или любыми лигандами активного центра. Структура plG72 не полностью определена, поэтому специфическое физическое взаимодействие с hDAAO также полностью не изучено. Эксперименты с белком бассона и hDAAO привели к снижению ферментативной активности, аналогичной plG72. Исследователи подозревают, что белок фагота предотвращает истощение D-серина, особенно в пресинаптических нейронах. ^{[ 5 ]}

Кроме того, исследователи сосредоточились на соединениях, которые могут действовать как ингибиторы hDAAO. In vitro/in vivo было обнаружено, что более 500 различных соединений действуют как ингибиторы оксидазы, и большинство из них действуют путем конкурентного ингибирования . Все эти соединения состоят из двух одинаковых основных частей. ^{[ 5 ]} Первая часть представляет собой плоскую часть, которая взаимодействует с активным центром hDAAO. Химическая структура плоского участка образована одним или двумя сросшимися кольцами и должна иметь отрицательно заряженную карбоксильную группу. Вторая часть представляет собой цепь субстрата , которая может участвовать в активной зоне или входе фермента. Кроме того, различные соединения делятся на несколько категорий (классические, новые, второго поколения, третьего поколения) в зависимости от химической структуры. Примером соединения является бензоат , который является классическим ингибитором. Карбоксильная группа бензоата взаимодействует с Arg238, а ароматическая - с Tyr224 на активной зоне оксидазы. ^{[ 5 ]}

Приложения

Биотехнология

Синтез цефалоспоринов

Оксидаза D-аминокислот используется в биотехнологии в первую очередь для производства антибиотиков, называемых цефалоспоринами . Использование оксидазы D-аминокислот для создания антибиотиков является запатентованным производством антибиотиков, которое началось в 1970 году. Первоначально оксидаза D-аминокислот, используемая в этом процессе, была взята из почки свиньи и получила название pkDAAO. PkDAAO очень нестабильна в процессах синтеза антибиотиков и поэтому дает низкий выход антибиотиков. В результате продолжающихся исследований более успешная форма оксидазы D-аминокислот была обнаружена у вида дрожжей Rhodotorula gracilis и поэтому получила название RgDAAO. RgDAAO в настоящее время используется в качестве основной оксидазы D-аминокислот, используемой в цефалоспориновых антибиотиках, поскольку иммобилизация на коммерческих ионообменных смолах создает более стабильную систему, которая дает гораздо большее количество антибиотиков. ^{[ 11 ]}

Биосенсор D-аминокислот

Оксидаза D-аминокислот реагирует на D-аминокислоты и может использоваться для определения количества D-аминокислот в пищевых продуктах, действуя в качестве биосенсора . Это важно из-за влияния D-аминокислот в составе D-изомера или нескольких энантиомеров, присутствующих в пище, на пищевую ценность. Чем больше D-изомера или нескольких энантиомеров присутствует в пище, тем ниже ее пищевая ценность, поэтому использование оксидазы D-аминокислот для их обнаружения позволяет увеличить выбор питательно ценных продуктов. ^{[ 12 ]} Нет никаких доказательств того, что D-аминокислоты токсичны, но вызывает множество возможных опасений, являются ли некоторые продукты токсичными.

Медицинский

Лечение рака

RgDAAO используется в процессе, называемом генно-направленной ферментной пролекарственной терапией (GDEPT), для лечения опухолей у онкологических больных. В этой обработке RgDAAO используется в качестве фермента и D-аланин в качестве субстрата для создания активной формы кислорода H ₂ O ₂ в качестве продукта. H ₂ O ₂ проникает через опухолевые клетки и повреждает биополимеры . Повреждение, нанесенное H ₂ O _2, создает цитотоксический метаболит из нетоксичного пролекарства внутри опухолевых клеток, который затем создает токсичное вещество только в этих клетках. ^{[ 11 ]} Этот процесс полезен для больных раком, поскольку такое лечение токсично только для опухолевых клеток, тогда как химиотерапия токсична для всех клеток организма пациента. Оксидаза D-аминокислот также играет роль в производстве 4-метилтио-2-оксомасляной кислоты (МТОБА), которая используется в качестве противоракового препарата, индуцирующего апоптоз раковых клеток. ^{[ 12 ]}

Терапевтические процедуры

Оксидаза D-аминокислот используется в терапевтических целях, таких как регуляция гормонов, регуляция гипертонии , лечение шизофрении, лечение психических и когнитивных расстройств и, возможно, уменьшение боли. Изменение количества переносчиков оксидазы D-аминокислот при применении лекарственных препаратов оказывает терапевтический эффект при шизофрении. ^{[ 13 ]} Оксидаза D-аминокислот регулирует D-аспартат, который регулирует секрецию мелатонина , пролактина , тестостерона , лютеинизирующего гормона и гормона роста . Регулируя оксидазу D-аминокислот, D-аспартат также может регулировать и контролировать секрецию гормонов. Повышенная активность оксидазы D-аминокислот коррелирует с психическими и когнитивными расстройствами, поэтому снижение оксидазы D-аминокислот может иметь терапевтический эффект при этих расстройствах. Оксидаза D-аминокислот помогает вырабатывать L-6-гидроксинорлейцин, который затем генерирует омапатрилат . Омапатрилат ингибирует ангиотензинпревращающий фермент и нейтральную эндопептидазу и эффективно снижает артериальную гипертензию. Оксидаза D-аминокислот также может оказывать влияние на болевые раздражители, но это пока не подтверждено. ^{[ 12 ]}

См. также

Внешние ссылки

D-аминокислота + оксидаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
http://www.calzyme.com/commerce/catalog/spcategory.jsp?category_id=1043

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Поллегиони Л., Пиубелли Л., Сакки С., Пилоне М.С., Молла Г. (июнь 2007 г.). «Физиологические функции оксидаз D-аминокислот: от дрожжей к человеку» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (11): 1373–94. дои : 10.1007/s00018-007-6558-4 . ПМЦ 11136250 . ПМИД 17396222 . S2CID 24070769 .
^ База данных SZGene (28 августа 2007 г.). «Обзор генов всех опубликованных исследований DAAO, связанных с шизофренией» . Форум по исследованию шизофрении . Архивировано из оригинала 12 мая 2008 г.
^ Бокс М.П., Риткерк Т., ван де Бик М.Х., Соммер И.Е., де Кинг Т.Дж., Кан Р.С. (сентябрь 2007 г.). «Обзор роли генов G72 и DAAO в нейротрансмиссии глутамата при шизофрении». Европейская нейропсихофармакология . 17 (9): 567–72. дои : 10.1016/j.euroneuro.2006.12.003 . ПМИД 17250995 . S2CID 24756346 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Оксидаза аминокислот, D-» . Уортингтонская биохимическая корпорация . Проверено 26 марта 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Молла Г. (27 ноября 2017 г.). «Конкурентные ингибиторы раскрывают структуру/функциональную взаимосвязь в оксидазе D-аминокислот человека» . Границы молекулярных биологических наук . 4 (80): 80. дои : 10.3389/fmolb.2017.00080 . ПМК 5715370 . ПМИД 29250527 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Верралл Л., Бернет П.В., Беттс Дж.Ф., Харрисон П.Дж. (февраль 2010 г.). «Нейробиология оксидазы D-аминокислот и ее участие в шизофрении» . Молекулярная психиатрия . 15 (2): 122–37. дои : 10.1038/mp.2009.99 . ПМЦ 2811712 . ПМИД 19786963 .
^ Олни Дж.В., Новичок Дж.В., Фарбер Н.Б. (ноябрь 1999 г.). «Модель гипофункции NMDA-рецепторов при шизофрении». Журнал психиатрических исследований . 33 (6): 523–33. дои : 10.1016/s0022-3956(99)00029-1 . ПМИД 10628529 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Либерман Дж.А., Баймастер Ф.П., Мельцер Х.Ю., Дойч А.Ю., Дункан Г.Е., Маркс К.Э. и др. (сентябрь 2008 г.). «Антипсихотические препараты: сравнение эффективности на животных моделях, регуляция нейротрансмиттеров и нейропротекция» . Фармакологические обзоры . 60 (3): 358–403. дои : 10.1124/пр.107.00107 . ПМЦ 4821196 . ПМИД 18922967 .
^ «BSN - Белковый фагот - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок BSN» . www.uniprot.org .
^ Поллегони Л., Пиубелли Л., Молла Г., Розини Э. (2018). «Взаимодействие D-аминокислотной оксидазы с pLG72 и модуляция D-серина» . Границы молекулярных биологических наук . 5 :3. doi : 10.3389/fmolb.2018.00003 . ПМЦ 5787542 . ПМИД 29417050 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Пилон М.С. (ноябрь 2000 г.). «Оксидаза D-аминокислот: новые открытия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 57 (12): 1732–47. дои : 10.1007/PL00000655 . ПМЦ 11147001 . ПМИД 11130179 . S2CID 12644310 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Хороненкова С.В., Тишков В.И. (декабрь 2008 г.). «Оксидаза D-аминокислот: физиологическая роль и применение». Биохимия. Биохимия . 73 (13): 1511–8. дои : 10.1134/S0006297908130105 . ПМИД 19216715 . S2CID 18587080 .
^ Смит С.М., Усланер Дж.М., Хатсон П.Х. (май 2010 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов оксидазы D-аминокислот (DAAO)» . Открытый журнал медицинской химии . 4 : 3–9. doi : 10.2174/1874104501004020003 (неактивен 28 марта 2024 г.). ПМЦ 2905773 . ПМИД 20648222 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на март 2024 г. ( ссылка )

[Physiological_functions-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Поллегиони Л., Пиубелли Л., Сакки С., Пилоне М.С., Молла Г. (июнь 2007 г.). «Физиологические функции оксидаз D-аминокислот: от дрожжей к человеку» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (11): 1373–94. дои : 10.1007/s00018-007-6558-4 . ПМЦ 11136250 . ПМИД 17396222 . S2CID 24070769 .

[SZGene_DAAO-2] База данных SZGene (28 августа 2007 г.). «Обзор генов всех опубликованных исследований DAAO, связанных с шизофренией» . Форум по исследованию шизофрении . Архивировано из оригинала 12 мая 2008 г.

[pmid17250995-3] Бокс М.П., Риткерк Т., ван де Бик М.Х., Соммер И.Е., де Кинг Т.Дж., Кан Р.С. (сентябрь 2007 г.). «Обзор роли генов G72 и DAAO в нейротрансмиссии глутамата при шизофрении». Европейская нейропсихофармакология . 17 (9): 567–72. дои : 10.1016/j.euroneuro.2006.12.003 . ПМИД 17250995 . S2CID 24756346 .

[AminoAcidOxidase,D--4] Перейти обратно: ^а ^б «Оксидаза аминокислот, D-» . Уортингтонская биохимическая корпорация . Проверено 26 марта 2018 г.

[Competitive_Inhibitors-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Молла Г. (27 ноября 2017 г.). «Конкурентные ингибиторы раскрывают структуру/функциональную взаимосвязь в оксидазе D-аминокислот человека» . Границы молекулярных биологических наук . 4 (80): 80. дои : 10.3389/fmolb.2017.00080 . ПМК 5715370 . ПМИД 29250527 .

[Neurobiology_of_DAO-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Верралл Л., Бернет П.В., Беттс Дж.Ф., Харрисон П.Дж. (февраль 2010 г.). «Нейробиология оксидазы D-аминокислот и ее участие в шизофрении» . Молекулярная психиатрия . 15 (2): 122–37. дои : 10.1038/mp.2009.99 . ПМЦ 2811712 . ПМИД 19786963 .

[7] Олни Дж.В., Новичок Дж.В., Фарбер Н.Б. (ноябрь 1999 г.). «Модель гипофункции NMDA-рецепторов при шизофрении». Журнал психиатрических исследований . 33 (6): 523–33. дои : 10.1016/s0022-3956(99)00029-1 . ПМИД 10628529 .

[:0-8] Перейти обратно: ^а ^б Либерман Дж.А., Баймастер Ф.П., Мельцер Х.Ю., Дойч А.Ю., Дункан Г.Е., Маркс К.Э. и др. (сентябрь 2008 г.). «Антипсихотические препараты: сравнение эффективности на животных моделях, регуляция нейротрансмиттеров и нейропротекция» . Фармакологические обзоры . 60 (3): 358–403. дои : 10.1124/пр.107.00107 . ПМЦ 4821196 . ПМИД 18922967 .

[9] «BSN - Белковый фагот - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок BSN» . www.uniprot.org .

[10] Поллегони Л., Пиубелли Л., Молла Г., Розини Э. (2018). «Взаимодействие D-аминокислотной оксидазы с pLG72 и модуляция D-серина» . Границы молекулярных биологических наук . 5 :3. doi : 10.3389/fmolb.2018.00003 . ПМЦ 5787542 . ПМИД 29417050 .

[D-Amino_acid_oxidase:_new_findings-11] Перейти обратно: ^а ^б Пилон М.С. (ноябрь 2000 г.). «Оксидаза D-аминокислот: новые открытия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 57 (12): 1732–47. дои : 10.1007/PL00000655 . ПМЦ 11147001 . ПМИД 11130179 . S2CID 12644310 .

[D-Amino_Acid_Oxidase:_Physiological_Role_and_Applications-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с Хороненкова С.В., Тишков В.И. (декабрь 2008 г.). «Оксидаза D-аминокислот: физиологическая роль и применение». Биохимия. Биохимия . 73 (13): 1511–8. дои : 10.1134/S0006297908130105 . ПМИД 19216715 . S2CID 18587080 .

[The_Therapeutic_Potential_of_D-Amino_Acid_Oxidase_(DAAO)_Inhibitors-13] Смит С.М., Усланер Дж.М., Хатсон П.Х. (май 2010 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов оксидазы D-аминокислот (DAAO)» . Открытый журнал медицинской химии . 4 : 3–9. doi : 10.2174/1874104501004020003 (неактивен 28 марта 2024 г.). ПМЦ 2905773 . ПМИД 20648222 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на март 2024 г. ( ссылка )

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]