HRDetect

HRDetect ^{[ 1 ]} ( рекомбинации ) дефицита BRCA1 гомологичной Обнаружение дефицита классификатор — это на основе полногеномного секвенирования (WGS), предназначенный для прогнозирования и BRCA2 на основе шести мутационных сигнатур . Кроме того, классификатор способен выявлять сходство мутационных профилей опухолей с опухолями с дефектами BRCA1 и BRCA2, также известными как BRCAness. Этот классификатор можно применять для оценки реализации PARP. ^{[ 1 ]} ингибиторы у пациентов с дефицитом BRCA1/BRCA2. Конечным результатом является вероятность мутации BRCA1/2.

Фон

BRCA1/BRCA2

BRCA1 и BRCA2 играют решающую роль в поддержании целостности генома, главным образом посредством гомологичной рекомбинации (HR) для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК (DSB). Мутации BRCA1 и BRCA2 могут привести к снижению мощности механизма HR, повышению нестабильности генома и вызвать предрасположенность к злокачественным новообразованиям. ^{[ 2 ]} Люди с дефицитом BRCA1 и BRCA2 имеют более высокий риск развития некоторых видов рака, таких как рак молочной железы и яичников. Дефекты зародышевой линии генов BRCA1/BRCA2 составляют до 5% случаев рака молочной железы. ^{[ 1 ]}

Ингибиторы ПАРП

Ингибиторы поли(ADP-рибозы)-полимеразы (PARP) предназначены для лечения опухолей с дефектами BRCA1 и BRCA2 из-за дефицита их гомологичной рекомбинации. ^{[ 4 ]} Эти препараты в основном применяются при раке молочной железы и яичников. ^{[ 5 ]} и их клиническая эффективность среди пациентов с другими типами рака, такими как рак поджелудочной железы, все еще исследуется. ^{[ 6 ]} Крайне важно выявить адекватных пациентов с дефицитом BRCA1/BRCA2 для оптимального использования ингибиторов PARP. Ингибиторы PARP действуют на основе концепции синтетической летальности , избирательно вызывая гибель клеток в BRCA-мутантных клетках, сохраняя при этом нормальные клетки.

HRDetect

HRDetect был реализован для обнаружения опухолей с дефицитом BRCA1/BRCA2 с использованием данных полногеномного секвенирования. Эта модель количественно объединяет шесть сигнатур, связанных с HRD, в единый показатель под названием HRDetect, чтобы точно классифицировать рак молочной железы по статусу BRCA1 и BRCA2. Алгоритм машинного обучения присваивает этим сигнатурам весовые значения перед вычислением окончательного балла. Шесть сигнатур, ранжированных по убыванию веса, включают индели, опосредованные микрогомологией, индекс HRD, сигнатуру замены оснований 3, сигнатуру перегруппировки 3, сигнатуру перегруппировки 5 и сигнатуру замены оснований 8. Кроме того, этот взвешенный подход способен идентифицировать BRCAness. , что относится к мутационным фенотипам, демонстрирующим дефицит гомологичной рекомбинации, сходный с опухолями с дефектами зародышевой линии BRCA1/BRCA2. ^{[ 7 ]}

Методология

Вход

HRDetect требует четырех типов входных данных:

Подсчет мутаций, связанных с каждой сигнатурой одноосновных замен.
Индели с микрогомологией в месте соединения точки разрыва индел, индели в трактах повторов полинуклеотидов и другие сложные инделы в пропорциях
Количество перестановок, связанных с каждой подписью
Индекс HRD (арифметическая сумма показателей потери гетерозиготности (LOH), теломерно-аллельного дисбаланса (TAI) и крупномасштабных переходов состояний (LST))

Статистический анализ

Он основан на методе контролируемого обучения с использованием модели логистической регрессии лассо для разделения образцов на образцы с дефицитом BRCA 1/2 и без него. Оптимальные коэффициенты получаются путем минимизации целевой функции.

Преобразование журнала

Чтобы учесть большое количество замен в образцах, геномные данные сначала подвергаются логарифмическому преобразованию:

$x=\ln(x+1)$

Стандартизация

Преобразованные данные затем стандартизируются, чтобы сделать значения мутационного класса сопоставимыми, давая каждому объекту среднее значение 0 и стандартное отклонение (sd) 1:

$\mathrm {x} ={\frac {x-\operatorname {mean} \left(x\right)}{\mathrm {s} \mathrm {d} \cdot \left(x\right)}}$

Лассо-моделирование логистической регрессии

Чтобы иметь возможность различать тех, кто затронут и не затронуты дефицитом BRCA1/BRCA2, используется модель логистической регрессии лассо:

$\min _{((\beta _{0},\,\beta ))\in \mathbb {R} ^{p+1}}{\left(-\left[{\frac {1}{N}}\sum _{i=1}^{N}y_{i}\cdot \left(\beta _{0}+x_{i}^{T}\beta \right)-\log \left(1+e^{\left(\beta _{0}+x_{i}^{T}\beta \right)}\right)\right]+\lambda \|\beta \|_{1}\right)}$

где:

$y_{i}$ : Статус BRCA образца || y _i = 1 для BRCA1/BRCA2-нулевых выборок || y _я = 0 в противном случае
$\beta _{0}$ : Перехват, интерпретируемый как журнал шансов $y_{i}$ = 1, когда $x_{i}^{T}$ = 0
$\beta$ : Вектор весов
$p$ : Количество признаков, характеризующих каждый образец.
$N$ : Количество образцов
$x_{i}^{T}$ : Вектор признаков, характеризующих i ^й образец
$\lambda$ : Штраф за разреженность весов.
$\|\beta \|$ : норма L1 вектора весов

Веса β ограничены положительными значениями, чтобы отражать наличие мутационных действий из-за дефектов BRCA1/BRCA2. Установка ограничения неотрицательных весов гарантирует, что все образцы будут оценены на основе наличия соответствующих мутационных сигнатур, связанных с дефицитом BRCA1/BRCA2, независимо от того, являются ли эти сигнатуры доминирующим мутационным процессом при раке.

Оценка HRDetect

Наконец, веса, полученные в результате лассо-регрессии, используются для присвоения новому образцу вероятностной оценки с использованием нормализованных мутационных данных. $x_{i}^{T}$ и применение параметров модели( $\beta$ , $\beta _{0}$ ):

$P\left(C_{i}=BRCA\right)={\frac {1}{1+e^{-\left(\beta _{0}+x_{i}^{T}\beta \right)}}}$

где:

$C_{i}$ : переменная, кодирующая статус i ^й образец
$\beta _{0}$ : Перехватываемый вес
$x_{i}^{T}$ : Функции векторного кодирования i ^й образец
$\beta$ : Вектор весов

Интерпретация

Значение вероятности количественно определяет степень дефектности BRCA1/BRCA2. Значение вероятности отсечки следует выбирать при сохранении высокой чувствительности. Эти оценки можно использовать для определения терапии.

Приложения

Прогнозирование результатов химиотерапии

Мутации в генах, ответственных за HR, широко распространены среди онкологических заболеваний человека. Гены BRCA1 и BRCA2 центрально участвуют в HR, восстановлении повреждений ДНК, резекции концов и передаче сигналов контрольных точек. Мутационные признаки HRD были выявлены более чем в 20% случаев рака молочной железы, а также рака поджелудочной железы, яичников и желудка. Мутации BRCA1/2 повышают чувствительность к химиотерапии на основе платины. HRDetect может самостоятельно обучаться прогнозированию статуса BRCA1/2 и способен прогнозировать результаты химиотерапии на основе платины. ^{[ 8 ]}

Рак молочной железы

HRDetect изначально был разработан для обнаружения опухолей с дефицитом BRCA1 и BRCA2 на основе данных полногеномного секвенирования когорты из 560 образцов рака молочной железы. Известно, что в этой когорте 22 пациента являются носителями мутаций BRCA1/BRCA2 зародышевой линии. Мутационные признаки дефицита BRCA1/BRCA2 были обнаружены у большего количества пациентов с раком молочной железы, чем было известно ранее. Эта модель смогла идентифицировать 124 (22%) больных раком молочной железы с признаками мутаций BRCA1/2 в этой когорте из 560 образцов. Помимо 22 известных случаев, еще у 33 пациентов наблюдался дефицит зародышевой линии BRCA1/2, у 22 пациентов наблюдалась соматическая мутация BRCA1/2, а у 47 пациентов был выявлен функциональный дефект без обнаруженной мутации BRCA1/2. В результате, с применением вероятностного порогового значения 0,7, HRDetect смог продемонстрировать чувствительность 98,7% при распознавании случаев дефицита BRCA1/2.

Напротив, зародышевые мутации BRCA1/2 присутствуют только в 1–5% случаев рака молочной железы. Более того, эти результаты показывают, что ингибиторы PARP могут принести пользу большему количеству пациентов с раком молочной железы, а именно 1 из 5 (20%), чем небольшому проценту пациентов, которые в настоящее время получают лечение. Группа из 80 больных раком молочной железы. 6 из 7 имеют показатель HRDetect выше 0,7.

Группа из 80 образцов рака молочной железы

HRDetect был протестирован на 80 случаях рака молочной железы, в основном с ER-положительным и HER2-отрицательным. Инструмент смог найти те, которые превышают показатель HRDetect 0,7, в том числе один носитель зародышевой мутации BRCA1, четыре носителя зародышевой мутации BRCA2 и один носитель соматической мутации BRCA2. Чувствительность этого инструмента также достигла 86%.

Совместимость Раков

HRDetect может применяться к другим типам рака и обеспечивает достаточную чувствительность. ^{[ 6 ]}

Рак яичников

В когорте из 73 пациенток с раком яичников было известно, что 30 пациенток являются носителями мутаций BRCA1/BRCA2, а у 46 (63%) пациентов по оценке HRDetect показатель HRDetect превышал 0,7. Чувствительность выявления рака с дефицитом BRCA1/2 составила почти 100%, при этом было выявлено еще 16 случаев.

Рак поджелудочной железы

В когорте из 96 пациентов с раком поджелудочной железы было известно, что в 6 случаях наблюдались мутации или потеря аллелей, а у 11 (11,5%) пациентов с помощью HRDetect был выявлен порог превышения 0,7. В ходе исследования наблюдался аналогичный результат: чувствительность приближалась к 100%, при этом были выявлены еще пять случаев.

Преимущества и ограничения

Преимущества

Согласование прогнозов является высоким между секвенированием с низким и высоким охватом.
Его можно обучать на полноэкзомного секвенирования (WES). данных
Его можно использовать с данными секвенирования из формалин-фиксированного парафина (FFPE).
Он может отличить опухоли BRCA1 от опухолей BRCA2.

Ограничения

Хотя его можно использовать с данными WES, чувствительность обнаружения значительно падает, если не обучаться на таких данных. Чувствительность увеличивается, когда обучение выполняется с использованием данных WES, однако ложноположительные результаты все равно выявляются.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Дэвис, Хелен; Глодзик, Доминик; Морганелла, Сандро; Йейтс, Люси Р.; Стааф, Йохан (апрель 2017 г.). «HRDetect является предиктором дефицита BRCA1 и BRCA2 на основе мутационных сигнатур» . Природная медицина . 23 (4): 517–525. дои : 10.1038/nm.4292 . ISSN 1546-170Х . ПМЦ 5833945 . ПМИД 28288110 .
^ Венкитараман, Ашок Р. (1 февраля 2009 г.). «Связь клеточных функций генов BRCA с патогенезом и лечением рака». Ежегодный обзор патологии: механизмы заболевания . 4 (1): 461–487. doi : 10.1146/annurev.pathol.3.121806.151422 . ISSN 1553-4006 . ПМИД 18954285 .
^ Фрейзер, Соня (13 августа 2016 г.). «Ингибиторы PARP: синтетическая летальность • theGIST» . ГИСТ .
^ Фермер, Ханна; Маккейб, Нуала; Лорд, Кристофер Дж.; Татт, Эндрю, Нью-Джерси; Джонсон, Дамиан А.; Ричардсон, Тобиас Б.; Сантароса, Мануэла; Диллон, Кристина Дж.; Хиксон, Ян; Найтс, Шарлотта; Мартин, Найл М.Б. (апрель 2005 г.). «Нацеливание на дефект репарации ДНК в мутантных клетках BRCA как терапевтическая стратегия». Природа . 434 (7035): 917–921. Бибкод : 2005Natur.434..917F . дои : 10.1038/nature03445 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 15829967 . S2CID 4364706 .
^ Вейл, Марси К.; Чен, Алиса (2011). «Лечение ингибиторами PARP при раке яичников и молочной железы» . Текущие проблемы рака . 35 (1): 7–50. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2010.12.002 . ISSN 0147-0272 . ПМК 3063418 . ПМИД 21300207 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Гупта, Медхави; Айер, Ренука; Фунцилас, Христос (9 декабря 2019 г.). «Ингибиторы поли(АДФ-рибозы)-полимеразы при раке поджелудочной железы: новые парадигмы лечения и будущие последствия» . Раки . 11 (12): 1980. doi : 10.3390/cancers11121980 . ISSN 2072-6694 . ПМК 6966572 . ПМИД 31835379 .
^ Байрум, Андреа К.; Виндини, Алессандро; Мосаммапараст, Нима (01 сентября 2019 г.). «Определение и модуляция« BRCAness » » . Тенденции в клеточной биологии . 29 (9): 740–751. дои : 10.1016/j.tcb.2019.06.005 . ISSN 0962-8924 . ПМИД 31362850 . S2CID 199000212 .
^ Чжао, Эрик Ю.; Шен, Яоцин; Приятность, Эрин; Касаян, Катаюн; Лила Кумари, Шриджа (14 декабря 2017 г.). «Дефицит гомологичной рекомбинации и результаты терапии на основе платины при распространенном раке молочной железы» . Клинические исследования рака . 23 (24): 7521–7530. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-17-1941 . ПМИД 29246904 .

[Davies2017-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с Дэвис, Хелен; Глодзик, Доминик; Морганелла, Сандро; Йейтс, Люси Р.; Стааф, Йохан (апрель 2017 г.). «HRDetect является предиктором дефицита BRCA1 и BRCA2 на основе мутационных сигнатур» . Природная медицина . 23 (4): 517–525. дои : 10.1038/nm.4292 . ISSN 1546-170Х . ПМЦ 5833945 . ПМИД 28288110 .

[2] Венкитараман, Ашок Р. (1 февраля 2009 г.). «Связь клеточных функций генов BRCA с патогенезом и лечением рака». Ежегодный обзор патологии: механизмы заболевания . 4 (1): 461–487. doi : 10.1146/annurev.pathol.3.121806.151422 . ISSN 1553-4006 . ПМИД 18954285 .

[3] Фрейзер, Соня (13 августа 2016 г.). «Ингибиторы PARP: синтетическая летальность • theGIST» . ГИСТ .

[4] Фермер, Ханна; Маккейб, Нуала; Лорд, Кристофер Дж.; Татт, Эндрю, Нью-Джерси; Джонсон, Дамиан А.; Ричардсон, Тобиас Б.; Сантароса, Мануэла; Диллон, Кристина Дж.; Хиксон, Ян; Найтс, Шарлотта; Мартин, Найл М.Б. (апрель 2005 г.). «Нацеливание на дефект репарации ДНК в мутантных клетках BRCA как терапевтическая стратегия». Природа . 434 (7035): 917–921. Бибкод : 2005Natur.434..917F . дои : 10.1038/nature03445 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 15829967 . S2CID 4364706 .

[5] Вейл, Марси К.; Чен, Алиса (2011). «Лечение ингибиторами PARP при раке яичников и молочной железы» . Текущие проблемы рака . 35 (1): 7–50. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2010.12.002 . ISSN 0147-0272 . ПМК 3063418 . ПМИД 21300207 .

[Gupta2019-6] Перейти обратно: ^а ^б Гупта, Медхави; Айер, Ренука; Фунцилас, Христос (9 декабря 2019 г.). «Ингибиторы поли(АДФ-рибозы)-полимеразы при раке поджелудочной железы: новые парадигмы лечения и будущие последствия» . Раки . 11 (12): 1980. doi : 10.3390/cancers11121980 . ISSN 2072-6694 . ПМК 6966572 . ПМИД 31835379 .

[7] Байрум, Андреа К.; Виндини, Алессандро; Мосаммапараст, Нима (01 сентября 2019 г.). «Определение и модуляция« BRCAness » » . Тенденции в клеточной биологии . 29 (9): 740–751. дои : 10.1016/j.tcb.2019.06.005 . ISSN 0962-8924 . ПМИД 31362850 . S2CID 199000212 .

[8] Чжао, Эрик Ю.; Шен, Яоцин; Приятность, Эрин; Касаян, Катаюн; Лила Кумари, Шриджа (14 декабря 2017 г.). «Дефицит гомологичной рекомбинации и результаты терапии на основе платины при распространенном раке молочной железы» . Клинические исследования рака . 23 (24): 7521–7530. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-17-1941 . ПМИД 29246904 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]