Джанет Райдаут
Джанет Литстер: Выезд | |
|---|---|
| Рожденный | 6 января 1939 г. Беннингтон, Вермонт, США |
| Альма-матер | Колледж Маунт-Холиок , Государственный университет Нью-Йорка, Буффало |
| Известный | применение АЗТ при ВИЧ |
| Научная карьера | |
| Поля | органическая химия ; нуклеозидная химия |
| Учреждения | Берроуз Велком , Inspire Pharmaceuticals |
Джанет Райдаут — химик-органик и один из ученых, открывших, что азидотимидин (АЗТ) можно использовать в качестве антиретровирусного средства для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) . [ 1 ] Она также сыграла ключевую роль в разработке ацикловира , первого эффективного лечения вируса простого герпеса . [ 2 ]
Ранняя жизнь и образование
[ редактировать ]Джанет Райдаут родилась Джанет Литстер 6 января 1939 года в Беннингтоне, штат Вермонт. Она получила степени бакалавра и магистра химии в колледже Маунт-Холиок . [ 1 ] Затем в 1968 году она получила докторскую степень по органической химии в Государственном университете Нью-Йорка в Буффало . [ 3 ]
Исследования и карьера
[ редактировать ]Незадолго до окончания Государственного университета Нью-Йорка в Буффало Райдаут был нанят химиком и будущим нобелевским лауреатом Гертрудой Элион для работы в небольшом американском филиале британской фармацевтической компании Burroughs Wellcome Company (ныне GlaxoSmithKline). [ 4 ] Первоначально расположенный в Такахо (деревня), штат Нью-Йорк , в 1970 году филиал переехал в Research Triangle, Северная Каролина . [ 5 ]
Райдаут специализировался на нуклеозидов химии . Нуцелозиды — химические соединения, состоящие из пентозного сахара, связанного с азотистым основанием . При фосфорилировании нуклеозиды становятся нуклеотидами , которые являются строительными блоками нуклеиновых кислот ( ДНК и РНК ). [ 6 ] По существу, они необходимы для репликации (копирования генома до деления клеток, чтобы каждая получила копию). Следовательно, клетки, которые часто размножаются, такие как раковые клетки и бактерии, имеют высокую потребность в нуклеозидах. Понимая это, группы ученых, в том числе команда из Burroughs Wellcome, включая Джанет Райдаут, посвятили себя изучению химических аналогов , которые могли бы имитировать природные нуклеозиды, ингибируя репликацию. [ 7 ]
арабинозиды
[ редактировать ]Одно из направлений исследований Райдаута включало синтез пуриновых арабинозидов (похожих по структуре на канонические нуклеозиды, обнаруженные в ДНК и РНК, но содержащие сахарную арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы ). Райдаут синтезировал нуклеозидный аналог диаминопурина арабинозид, который оказался активным против вируса простого герпеса и вируса коровьей оспы и обладал меньшей токсичностью, чем аналогичные соединения. [ 5 ] В своей Нобелевской лекции Гертруда Элион считает, что это открытие положило начало «противовирусной одиссее» ее группы, которая привела к разработке ВИЧ для лечения АЗТ , герпеса для лечения ацикловира и других важных антиретровирусных соединений. [ 8 ]
Многообещающие результаты применения диаминопурин-арабинозида побудили Rideout синтезировать дополнительные пуриновые арабинозиды в надежде разработать более эффективные противовирусные препараты . Она работала с командой, в которую входили вирусологи Дж. Бауэр и П. Коллинз, над изучением их фармакологических свойств и обнаружила, что аминопуриновые арабинозиды обладают противовирусной активностью, которая зависит от их аминогруппы. [ 2 ] Эти знания помогли разработать более мощные противовирусные препараты, включая ацикловир , первый активный селективный препарат против герпеса . вирусов [ 2 ]
ЧТО
[ редактировать ]Райдаут также изучал антибактериальные свойства нуклеозидов. Одним из соединений, которые ее заинтересовали, был азидотимидин (AZT), идентичный каноническому нуклеозиду тимидину, обнаруженному в ДНК, за исключением 3'-положения, где AZT имеет азидную (N3) группу вместо гидроксильной (OH) группы. Этот 3'-ОН необходим для соединения нуклеотидов вместе, поэтому AZT потенциально может действовать как терминатор цепи (он может быть добавлен к растущей цепи нуклеиновой кислоты, но дополнительные нуклеотиды не смогут с ней связаться). [ 9 ]
АЗТ был впервые синтезирован в 1964 году исследователем Мичиганского онкологического фонда Джеромом Хорвицем в надежде, что его можно будет использовать для лечения лейкемии . [ 5 ] но он не оказался эффективным и вызвал опасения по поводу токсичности, поэтому от него отказались. [ 10 ] В последующие годы его исследования проводились ограниченно, включая отчет из лаборатории, показывающий, что он обладает активностью против вируса Френд , мышиного вируса, вызывающего лейкемию у мышей. [ 7 ] но считалось, что ретровирусы не влияют на людей, и статья не привлекла особого внимания. [ 11 ]
Rideout интересовались другими потенциальными применениями AZT; она несколько лет изучала АЗТ как антибактериальное средство в компании Burroughs Wellcome. [ 12 ] Соединение оказалось особенно эффективным против грамотрицательных бактерий . [ 13 ] Помимо химической характеристики и оптимизации его синтеза, их исследования включали фармакокинетические испытания и тестирование безопасности на крысах. [ 14 ] Этот опыт и собранные ими данные, показывающие, что препарат переносится крысами, предоставили им превосходную возможность ускорить процесс разработки лекарства. [ 5 ] [ 14 ]
В июне 1984 года компания Burroughs Wellcome инициировала программу по выявлению химических соединений, которые могут быть эффективны против ВИЧ, и поручила Райдауту выбирать соединения для тестирования. [ 5 ] В то время знания о ВИЧ были ограничены, но поискам Райдаута способствовало обнаружение того, что ВИЧ является ретровирусом , типом вируса, который передается между клетками, его геном закодирован в РНК, но, заражая клетку-хозяина, обратно транскрибирует свой вирус. Геном РНК в копию ДНК, которую затем встраивает в ДНК клетки-хозяина, так что клетка и все ее потомство постоянно инфицированы. Зная, что ВИЧ является ретровирусом, Райдаут искал соединения с антиретровирусной активностью; у компании не было необходимого оборудования для изучения живого ВИЧ, поэтому они провели скрининг на ретровирусы животных, [ 15 ] скрининг, проведенный вирусологом Мартой (Марти) Сент-Клер. [ 11 ]
Одним из соединений, которые Райдаут выбрал для тестирования, был АЗТ, и к концу 1984 года Wellcome показал, что АЗТ активен против двух ретровирусов животных: вируса саркомы Харви и вируса лейкемии Френда. [ 5 ] Чтобы проверить, активен ли он также против ВИЧ, они сотрудничали с учеными из Национального института рака (NCI), в том числе с Сэмюэлем Бродером и Хироакой Мицуя , которые разработали метод выращивания вируса в иммортализованных клетках Т4 человека (тип иммунных клеток). цели по ВИЧ). [ 14 ] NCI обнаружил, что AZT очень эффективен против ВИЧ в этих клетках. [ 5 ] и впоследствии он стал первым препаратом для лечения ВИЧ, одобренным FDA.
В 1985 году Райдаут вместе с четырьмя другими учеными BW подал заявку на американские и британские патенты на использование АЗТ с химическим названием зидовудин и фирменным названием Ретровир для лечения ВИЧ-1; они были одобрены в 1988 году, причем Rideout указан как первый соавтор. [ 7 ]
Исследования Rideout по AZT не остановились на его первоначальном применении при ВИЧ. В последующие годы в Burroughs Wellcome она помогла выяснить, как АЗТ обрабатывается в организме (вводится как нуклеозид , проницаемый для клеточных мембран , он фосфорилируется внутри клеток до нуклеотидной формы, которая используется в синтезе ДНК) и как он избирательно воздействует на ВИЧ. обратная транскриптаза . [ 16 ] Она также продолжала изучать другие потенциальные возможности применения АЗТ, в том числе против других вирусов и бактерий. [ 17 ]
Более поздняя карьера
[ редактировать ]В 1995 году, проработав в Burroughs Wellcome более 26 лет и дослужившись до должности заместителя директора подразделения, Райдаут присоединился к Inspire Pharmaceuticals (приобретенной Merck в 2011 году). [ 18 ] на посту директора химического факультета. [ 3 ] Впоследствии она получила ряд повышений в компании: до старшего директора Discovery в июне 1996 года, вице-президента в январе 1998 года и старшего вице-президента Discovery в феврале 2000 года. [ 3 ]
В Inspire Pharmaceuticals она продолжила исследования нуцелозидов, но теперь в качестве активаторов ( агонистов ), а не ингибиторов. Помимо своей роли в биосинтезе нуклеиновых кислот , нуклеотиды могут служить важными сигнальными молекулами, в том числе посредством активации пуринергических рецепторов . Райдаут помог разработать способы синтеза типа агониста пуринергических рецепторов, называемого динуклеозидполифосфатами (динуклеотидами), которые состоят из двух соединенных нуклеозидов с различным количеством фосфатных групп, поэтому их можно дополнительно изучать. [ 19 ]
Rideout ушел в отставку в сентябре 2000 года. [ 20 ]
Rideout имеет более 40 патентов США. [ 21 ] Помимо патента на лечение ВИЧ с помощью АЗТ, ей принадлежат патенты на процедуры синтеза различных аналогов нуклеозидов, а также на их конкретные терапевтические применения; сюда входят производные AZT для лечения и профилактики инфекций, вызванных некоторыми ретровирусами и грамотрицательными бактериями . [ 13 ]
Почести и награды
[ редактировать ]- Премия «Выдающийся химик», Институт химиков Северной Каролины, 1 994 г. [ 3 ]
- Премия декана, Государственный университет Нью-Йорка, Буффало , Колледж искусств и наук, 2012 г. [ 22 ]
- Государственный университет Нью-Йорка, Ассоциация выпускников Буффало, премия выдающимся выпускникам, март 2014 г. [ 1 ]
- Пожизненный научный сотрудник и член совета директоров Американского института химиков. [ 3 ]
Избранные публикации
[ редактировать ]- Фурман, Пенсильвания; Файф, Дж.А.; Клер, MH St; Вайнхольд, К.; Райдаут, JL; Фриман, Джорджия; Лерман, С.Н.; Болоньези, ДП; Бродер, С. (1 ноября 1986 г.). «Фосфорилирование 3'-азидо-3'-дезокситимидина и селективное взаимодействие 5'-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека» . Труды Национальной академии наук . 83 (21): 8333–8337. Бибкод : 1986PNAS...83.8333F . дои : 10.1073/pnas.83.21.8333 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 386922 . ПМИД 2430286 .
- Элвелл, LP; Фероне, Р.; Фриман, Джорджия; Файф, Дж.А.; Хилл, Дж.А.; Рэй, PH; Ричардс, Калифорния; Сингер, Южная Каролина; Ник, В.Б. (1 февраля 1987 г.). «Антибактериальная активность и механизм действия 3'-азидо-3'-дезокситимидина (BW A509U)» . Антимикробные средства и химиотерапия . 31 (2): 274–280. дои : 10.1128/AAC.31.2.274 . ISSN 0066-4804 . ПМК 174705 . ПМИД 3551832 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с «13 человек будут удостоены чести Ассоциации выпускников UB - Университета Буффало» . www.buffalo.edu . Проверено 16 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Равина, Энрике (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам . Джон Уайли и сыновья. ISBN 9783527326693 .
- ^ Jump up to: а б с д и «INSPIRE PHARMACEUTICALS INC (Форма: S-1/A, Получена: 30.03.2000 08:14:21)» . www.nasdaq.com . Проверено 18 сентября 2018 г.
- ^ Д., Гровер Н. (15 ноября 2011 г.). «Вклад женщин-ученых в фармакологию: историческая перспектива» . Иранский журнал фармакологии и терапии . 10 (2).
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г Бухвальд, Джед З. (2012). Магистр исторических наук | СпрингерЛинк . Архимед. Том. 30. дои : 10.1007/978-94-007-2627-7 . ISBN 978-94-007-2626-0 .
- ^ Лодиш, Харви; Берк, Арнольд; Зипурски, С. Лоуренс; Мацудайра, Пол; Балтимор, Дэвид; Дарнелл, Джеймс (2000). «Строение нуклеиновых кислот» . Молекулярно-клеточная биология. 4-е издание .
- ^ Jump up to: а б с Р.), Уокер, Алан (Алан (2015). Жизнь вопреки и технические решения: от вакцины против малярии до гормональных контрацептивов (PDF) . Эдинбург. ISBN 9780954517328 . OCLC 936629901 .
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Элион, Великобритания (7 апреля 1989 г.). «Пуриновый путь к химиотерапии». Наука . 244 (4900): 41–47. Бибкод : 1989Sci...244...41E . дои : 10.1126/science.2649979 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 2649979 .
- ^ «НИОТ | Лечение и профилактика ВИЧ» . сайты.tufts.edu . Проверено 19 сентября 2018 г.
- ^ «ИЗНУТРЕННЯЯ ИСТОРИЯ ПРЕПАРАТА СПИДА» Впервые компания Burroughs Wellcome рассказывает, как она приняла решающие решения по АЗТ, вызвавшие вой Конгресса и гей-групп. Некоторые из ран были нанесены им самим. - 5 ноября 1990 г.» . archive.fortune.com . Проверено 16 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б «Четверть века борьбы с ВИЧ/СПИДом» . Исследования и разработки . 6 сентября 2007 г. Проверено 16 сентября 2018 г.
- ^ Наталия Холт (27 февраля 2014 г.). Вылечены: как берлинские пациенты победили ВИЧ и навсегда изменили медицинскую науку . Издательская группа «Пингвин». стр. 40–. ISBN 978-0-698-14854-3 .
- ^ Jump up to: а б Терапевтические нуклеозиды (дата выпуска 16 сентября 1986 г.) , получено 19 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Снидер, Уолтер (23 июня 2005 г.). Открытие наркотиков: история . Джон Уайли и сыновья. ISBN 9780471899792 .
- ^ «БЕРРОУЗ ВЕЛКОМ против ЛАБОРАТОРИЙ БАРРА, 828 F. Приложение 1208 | Текст дела» . Casetext.com . Проверено 16 сентября 2018 г.
- ^ Фурман, Пенсильвания; Файф, Дж.А.; Клер, MH St; Вайнхольд, К.; Райдаут, JL; Фриман, Джорджия; Лерман, С.Н.; Болоньези, ДП; Бродер, С. (1 ноября 1986 г.). «Фосфорилирование 3'-азидо-3'-дезокситимидина и селективное взаимодействие 5'-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека» . Труды Национальной академии наук . 83 (21): 8333–8337. Бибкод : 1986PNAS...83.8333F . дои : 10.1073/pnas.83.21.8333 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 386922 . ПМИД 2430286 .
- ^ Элвелл, LP; Фероне, Р.; Фриман, Джорджия; Файф, Дж.А.; Хилл, Дж.А.; Рэй, PH; Ричардс, Калифорния; Сингер, Южная Каролина; Ник, В.Б. (1 февраля 1987 г.). «Антибактериальная активность и механизм действия 3'-азидо-3'-дезокситимидина (BW A509U)» . Антимикробные средства и химиотерапия . 31 (2): 274–280. дои : 10.1128/AAC.31.2.274 . ISSN 0066-4804 . ПМК 174705 . ПМИД 3551832 .
- ^ Редакция Рейтер. «Merck приобретет Inspire Pharma за 430 миллионов долларов» . НАС . Проверено 19 сентября 2018 г.
{{cite news}}:|author=имеет общее имя ( справка ) - ^ Шейвер, Сэмми Р.; Райдаут, Джанет Л.; Пендергаст, Уильям; Дуглас, Джеймс Г.; Браун, Эдвард Г.; Бойер, Хосе Л.; Патель, Рошни И.; Редик, Кэтрин С.; Джонс, Артур К. (07 марта 2005 г.). «Взаимоотношения структура-активность динуклеотидов: мощные и селективные агонисты рецепторов P2Y» . Пуринергическая сигнализация . 1 (2): 183–191. дои : 10.1007/s11302-005-0648-2 . ISSN 1573-9546 . ПМК 2096529 . ПМИД 18404503 .
- ^ «Джанет Дж. Райдаут, доктор философии. Биография руководителя, история работы и контакты — Equilar BoardEdge» . People.equilar.com . Проверено 19 сентября 2018 г.
- ^ Мейнард, Лорен Ньюкирк (лето 2014 г.). «Пионер в борьбе со СПИДом» . В Буффало . Лето 2014.
- ^ «Награды выпускников Колледжа искусств и наук Университета Буффало» . arts-sciences.buffalo.edu . Проверено 19 сентября 2018 г.