Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия

Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия
Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия
	Схематический обзор HIPEC
Другие имена	Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC), внутрибрюшная гипертермическая химиоперфузия, интраоперационная химиогипертермическая перитонеальная перфузия (CHPP) или метод Шугарбейкера
Специальность	Хирургическая онкология
	[ править в Викиданных ]

Внутрибрюшинная гипертермическая химиоперфузия ( HIPEC или IPHC ) — это тип гипертермической терапии, используемый в сочетании с хирургическим вмешательством при лечении распространенного рака брюшной полости. ^{[ 1 ]} При этой процедуре нагретые противораковые препараты вводятся и циркулируют в брюшной полости (животе) в течение короткого периода времени. которые Химиотерапевтическими агентами, обычно вводят во время ИПХГ, являются митомицин-С и цисплатин .

Медицинское использование

ИПХХ обычно используется после хирургического удаления как можно большей части рака ( удаление объема ), что может включать удаление всех пораженных участков брюшины . Фактические данные подтверждают пользу в некоторых случаях рака яичников . ^{[ 2 ]}

По состоянию на 2020 год недостаточно доказательств для поддержки его использования при первично-распространенном эпителиальном раке яичника, фаллопиевой трубы или первичной карциноме брюшины, рецидивирующем раке яичника, колоректальном карциноматозе брюшины , карциноматозе брюшины желудка, злокачественной мезотелиоме брюшины или диссеминированном муцинозном новообразовании аппендикса . ^{[ 3 ]}

Эти процедуры могут длиться 8–10 часов и сопровождаться значительным количеством осложнений. ^{[ 4 ]}

Грудным аналогом HIPEC является гипертермическая внутригрудная химиотерапия (HITOC).

Химиотерапевтические агенты

Используются различные химиотерапевтические препараты. ^{[ 5 ]} и нет четкого консенсуса относительно того, какие лекарства следует использовать. Митомицин С и оксалиплатин являются наиболее часто используемыми препаратами при колоректальном раке, тогда как цисплатин используется при раке яичников. ^{[ 6 ]}

История

Происхождение

В 1934 году Джо Винсент Мейгс из Нью-Йорка впервые описал операцию по уменьшению опухоли (циторедуктивную хирургию) при раке яичников с целью уменьшения макроскопической заболеваемости. ^{[ 7 ]} В 60-х и 70-х годах этот агрессивный циторедуктивный подход стал приниматься. За это время доктор Кент Гриффит из Национального института рака также сообщил о прогностических показателях выживаемости у пациентов с раком яичников II и III стадий, важно отметив, что размер остаточной опухолевой массы (<1,6 см) после циторедуктивной хирургии был значительно связан с увеличением выживаемости. . ^{[ 7 ]} За это время исследования начали показывать, что гипертермия, а также внутрибрюшинная химиотерапия эффективны в уничтожении раковых клеток. Спратт и др. в 1980-х годах в Университете Луисвилля в Кентукки эти концепции объединили в систему термотрансфузионной инфильтрации (TIFS) для доставки нагретой химиотерапии в брюшную полость собак. ^{[ 8 ]} Первый человек был подвергнут TIFS с применением гипертермической химиотерапии по поводу местно-распространенного злокачественного новообразования брюшной полости в 1979 году. ^{[ 9 ]} Дальнейшие исследования, проведенные в 1980-х годах, позволили получить химиотерапевтические агенты в концентрациях, в 30 раз превышающих те, которые безопасно вводились внутривенно. В середине-конце 1980-х годов Шугарбейкер возглавил дальнейшее исследование в Вашингтонском институте рака терапии злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта с перитонеальной диссеминацией и смог сообщить о преимуществах выживаемости. ^{[ 10 ]} Рано стало очевидно, что полнота циторедукции связана с улучшением выживаемости. ^{[ 7 ]} В 1995 году Шугарбейкер разработал поэтапный подход к циторедукции, пытаясь стандартизировать и оптимизировать этот процесс. ^{[ 11 ]}

Техника «Колизей».

Методика HIPEC также была усовершенствована за счет предложения нескольких способов доставки. Техника «Колизей», а также аналогичный подход, описанный доктором Полом Шугарбейкером в 1999 году, представляли собой методы открытой брюшной полости, при которых вводили нагретую химиотерапию. Преимущества этого открытого подхода включали прямой доступ хирурга к полости во время введения гипертермических агентов. манипулировать жидкостью и кишечником для достижения быстрого и однородного температурного режима и распределения препарата в брюшной полости. Кроме того, следует позаботиться о том, чтобы все поверхности брюшины подвергались одинаковому воздействию на протяжении всего периода терапии, а также избегать опасных температур или чрезмерного воздействия на нормальные ткани. Для сравнения, закрытый метод предполагает закрытие брюшной стенки перед введением химиопрепаратов, что снижает проблему потери тепла с поверхностей брюшины. Пытаясь объединить потенциальные преимущества этих двух методов, Шугарбейкер применил полуоткрытый метод, разработав новый удерживающий инструмент (ретрактор Томпсона), описанный в 2005 году, для поддержки водонепроницаемого поднятия краев кожи живота. В последнее время появился лапароскопический метод CRS Описан с HIPEC у тщательно отобранных пациентов с минимальным бременем заболевания.

HIPEC с усилением лапароскопии

Дальнейший прогресс был достигнут в 2016 году, когда Lotti M. et al. описал новый метод, метод HIPEC с усилением лапароскопии (LE-HIPEC), при котором гипертермическая химиотерапия проводится после закрытия брюшной раны, а лапароскопический подход используется для перемешивания содержимого брюшной полости во время перфузии. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Лотти М. поставил под сомнение утверждение о том, что с помощью техники Колизея можно добиться однородного распределения тепла. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Целью LE-HIPEC является достижение лучшей доставки и сохранения тепла (как при закрытой методике) и лучшей циркуляции перфузионной жидкости (как при открытой методике). ^{[ 16 ]} По сравнению со стандартной техникой закрытого брюшного отдела, метод LE-HIPEC позволяет хирургу открыть брюшные полости, чтобы обеспечить приток нагретой перфузионной жидкости. Более того, это позволяет идентифицировать и разделить ранние внутрибрюшные спайки, которые могут затруднять циркуляцию перфузионной жидкости во время стандартной закрытой перфузии брюшной полости.

В дальнейшем исследовании Lotti M et al. показали, что после ХРС ранние внутрибрюшные спайки возникают у 70% больных вскоре после закрытия раны. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

Механизм

Инфузионная химиотерапия диффундирует из внутрибрюшинной жидкости в ткани, интерстициальное пространство и плазму, подобно перитонеальному диализу . Плазмоперитонеальный барьер предотвращает системную абсорбцию химиопрепаратов в кровоток, тем самым ограничивая токсичность и побочные эффекты. Некоторые агенты, такие как цисплатин или митомицин С, нагревают до 41–43 °C для усиления цитотоксического эффекта. ^{[ 19 ]}

Анестетики

Сообщалось, что целенаправленная терапия может способствовать индивидуальной корректировке жидкостной терапии и лекарств, что может позволить избежать гипергидратации и обеспечить гемодинамическую стабильность. ^{[ 20 ]}

Споры

Хотя комбинация CRS плюс HIPEC потенциально эффективна, она связана со значительной периоперационной заболеваемостью и смертностью, а также с кратковременным снижением качества жизни. ^{[ 21 ]} Скептики этой процедуры утверждают, что не существует многоцентрового рандомизированного исследования фазы 3, сравнивающего CRS+HIPEC с полной циторедукцией с последующей системной терапией. Следовательно, эта терапия не соответствует научной планке, позволяющей считаться стандартом лечения. Однако сторонники CRS+HIPEC утверждают, что до сих пор не существовало системной терапии, обеспечивающей пролонгированную выживаемость при перитонеальных метастазах. При перитонеальных метастазах, в зависимости от первичной опухоли и распространенности заболевания, медиана общей выживаемости составляет менее 36 месяцев, исходя только из системной терапии. ^{[ 22 ]} Лечение перитонеального карциноматоза колоректального происхождения циторедуктивной хирургией (CRS) в сочетании с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC) имеет 5-летний период отсутствия рецидивов или показатель излечения не менее 16%. ^{[ 23 ]}

Ссылки

^ Эскивель, Хесус (2010). «Технология гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии в США, Европе, Китае, Японии и Корее». Винсент Т. ДеВита-младший ; Теодор Лоуренс ; Стивен А. Розенберг (ред.). Рак: принципы и практика онкологии – Ежегодные достижения в онкологии, Том 1 . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . стр. 188–193. ISBN 978-1-4511-0314-4 .
^ Хо, Ю.Р.; Ричардс, А; Лиау, В; Моррис, DL (декабрь 2015 г.). «Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) и циторедуктивная хирургия (CRS) при раке яичников: систематический обзор и метаанализ». Европейский журнал хирургической онкологии . 41 (12): 1578–89. дои : 10.1016/j.ejso.2015.08.172 . PMID 26453145 – через Европейский журнал хирургической онкологии и Интернет.
^ Ауэр, RC; Шиваджоханатан, Д; Бьяджи, Дж; Коннер, Дж; Кеннеди, Э; Мэй, Т (март 2020 г.). «Показания к гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии с циторедуктивной хирургией: систематический обзор». Европейский журнал рака . 127 : 76–95. дои : 10.1016/j.ejca.2019.10.034 . ПМИД 31986452 . S2CID 210934083 .
^ «UC HealthNews: ЛИНИЯ ЗДОРОВЬЯ: С подогревом» .
^ Ньютон, Эндрю Д.; Бартлетт, Эдмунд К.; Каракусис, Гиоргос К. (01 февраля 2016 г.). «Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия: обзор факторов, способствующих заболеваемости и смертности» . Журнал желудочно-кишечной онкологии . 7 (1): 99–111. дои : 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.100 . ISSN 2078-6891 . ПМЦ 4754303 . ПМИД 26941988 .
^ Моралес-Сориано, Рафаэль; Эстев-Перес, Неус; Сегура-Сампедро, Хуан Хосе; Каскалес-Кампос, Педро; Барриос, Педро; Испанская группа по изучению злокачественных новообразований брюшины (GECOP) (февраль 2018 г.). «Современная практика циторедуктивной хирургии и HIPEC при метастатическом заболевании брюшины: испанское многоцентровое исследование». Европейский журнал хирургической онкологии . 44 (2): 228–236. дои : 10.1016/j.ejso.2017.11.012 . ISSN 1532-2157 . ПМИД 29242018 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Нойвирт, Мадалин Г.; Александр, Х. Ричард; Каракусис, Гиоргос К. (01 февраля 2016 г.). «Тогда и сейчас: циторедуктивная хирургия с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC), историческая перспектива» . Журнал желудочно-кишечной онкологии . 7 (1): 18–28. дои : 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.106 . ISSN 2078-6891 . ПМЦ 4754315 . ПМИД 26941981 .
^ Спратт, Джон С.; Адкок, Роберт А.; Шерилл, Уильям; Траватен, С. (1 февраля 1980 г.). «Гипертермическая перитонеальная перфузионная система у собак» . Исследования рака . 40 (2): 253–5. ISSN 0008-5472 . ПМИД 7356508 .
^ Спратт, Дж. С.; Адкок, РА; Мусковин М.; Шерилл, В.; МакКаун, Дж. (1 февраля 1980 г.). «Клиническая система доставки внутрибрюшинной гипертермической химиотерапии». Исследования рака . 40 (2): 256–260. ISSN 0008-5472 . ПМИД 6766084 .
^ Шугарбейкер, PH (1 января 1988 г.). «Хирургическое лечение рака брюшины: диагностика, профилактика и лечение». Лангенбекский архив хирургии . 373 (3): 189–196. дои : 10.1007/bf01274232 . ISSN 0023-8236 . ПМИД 3288830 . S2CID 22833013 .
^ Шугарбейкер, PH (1 января 1995 г.). «Процедуры перитонэктомии» . Анналы хирургии . 221 (1): 29–42. дои : 10.1097/00000658-199501000-00004 . ISSN 0003-4932 . ПМЦ 1234492 . ПМИД 7826158 .
^ Лотти, Марко; Каппони, Микела Джулии; Пьяццалунга, Дарио; Поясина, Элия; Пизано, Микеле; Манфреди, Роберто; Ансалони, Лука (2016). «Лапароскопическая HIPEC: мост между открытыми и закрытыми методами» . Журнал хирургии минимального доступа . 12 (1): 86–89. дои : 10.4103/0972-9941.158965 . ISSN 0972-9941 . ПМЦ 4746985 . ПМИД 26917929 .
^ Лотти, Марко (7 января 2016 г.). «Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия закрытого живота с усилением лапароскопии». Журнал лапароэндоскопических и передовых хирургических методов, часть B, видеоскопия . дои : 10.1089/vor.2015.0315 .
^ Лотти, Марко (15 июня 2017 г.). «Колизей с хрупким фундаментом: критический анализ состояния…» . SlideShare.net .
^ Лотти, Марко (2017). «HIPEC и необходимая гипертермия: нам все еще нужен открытый живот?» (PDF) . Европейский обзор медицинских и фармакологических наук . 21 (20): 4473–4475. ПМИД 29131272 .
^ Лотти, Марко (18 сентября 2016 г.). «Концепция HIPEC, улучшенная лапароскопией» . www.slideshare.net .
^ Лотти, Марко; Джулии Каппони, Микела; Кампанати, Лука; Поясина, Элия; Ансалони, Лука; Полетти, Эудженио; Фриджерио, Луиджи (декабрь 2016 г.). «Возникновение внутрибрюшных спаек во время гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии с закрытым животом». Журнал лапароэндоскопических и передовых хирургических методов . 26 (12): 997–1002. дои : 10.1089/lap.2016.0396 . ПМИД 27705085 .
^ Лотти, Марко (21 октября 2016 г.). «Внутрибрюшные спайки образуются при закрытой HIPEC» . www.youtube.com .
^ ван Штайн, Руби М.; Ольберс, Аренд Г.Дж.; Сонк, Гейб С.; ван Дрил, Виллемиен Дж. (06 мая 2021 г.). «Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников и колоректального рака: обзор» . JAMA Онкология . 7 (8): 1231–1238. дои : 10.1001/jamaoncol.2021.0580 . ISSN 2374-2437 . ПМИД 33956063 . S2CID 233869800 .
^ Эстев-Перес, Н.; Феррер-Роблес, А.; Гомес-Ромеро, Г.; Фабиан-Гонсалес, Д.; Верд-Родригес, М.; Мора-Фернандес, LC; Сегура-Сампедро, Джей-Джей; Техада-Гавела, С.; Моралес-Сориано, Р. (14 сентября 2018 г.). «Целевая терапия в циторедуктивной хирургии с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией: проспективное обсервационное исследование». Клиническая и трансляционная онкология . 21 (4): 451–458. дои : 10.1007/s12094-018-1944-y . ISSN 1699-048X . ПМИД 30218305 . S2CID 52276392 .
^ «Хирургическое лечение перитонеального карциноматоза колоректального происхождения | Cancer Network» . www.cancernetwork.com . Проверено 22 апреля 2018 г.
^ Уилбер, Дель Квентин (25 ноября 2012 г.). «Хирург проводит скандальную онкологическую операцию, названную его именем» . Вашингтон Пост . ISSN 0190-8286 . Проверено 22 апреля 2018 г.
^ Симкенс, Герт А; Роверс, Коэн П; Ниенхейс, Саймон В.; де Хинг, Игнас Х (30 июня 2017 г.). «Отбор пациентов для циторедуктивной хирургии и HIPEC для лечения перитонеальных метастазов колоректального рака» . Управление раком и исследования . 9 : 259–266. дои : 10.2147/CMAR.S119569 . ПМК 5501638 . ПМИД 28721098 .

Внешние ссылки

[1] Эскивель, Хесус (2010). «Технология гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии в США, Европе, Китае, Японии и Корее». Винсент Т. ДеВита-младший ; Теодор Лоуренс ; Стивен А. Розенберг (ред.). Рак: принципы и практика онкологии – Ежегодные достижения в онкологии, Том 1 . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . стр. 188–193. ISBN 978-1-4511-0314-4 .

[2] Хо, Ю.Р.; Ричардс, А; Лиау, В; Моррис, DL (декабрь 2015 г.). «Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) и циторедуктивная хирургия (CRS) при раке яичников: систематический обзор и метаанализ». Европейский журнал хирургической онкологии . 41 (12): 1578–89. дои : 10.1016/j.ejso.2015.08.172 . PMID 26453145 – через Европейский журнал хирургической онкологии и Интернет.

[3] Ауэр, RC; Шиваджоханатан, Д; Бьяджи, Дж; Коннер, Дж; Кеннеди, Э; Мэй, Т (март 2020 г.). «Показания к гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии с циторедуктивной хирургией: систематический обзор». Европейский журнал рака . 127 : 76–95. дои : 10.1016/j.ejca.2019.10.034 . ПМИД 31986452 . S2CID 210934083 .

[4] «UC HealthNews: ЛИНИЯ ЗДОРОВЬЯ: С подогревом» .

[5] Ньютон, Эндрю Д.; Бартлетт, Эдмунд К.; Каракусис, Гиоргос К. (01 февраля 2016 г.). «Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия: обзор факторов, способствующих заболеваемости и смертности» . Журнал желудочно-кишечной онкологии . 7 (1): 99–111. дои : 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.100 . ISSN 2078-6891 . ПМЦ 4754303 . ПМИД 26941988 .

[6] Моралес-Сориано, Рафаэль; Эстев-Перес, Неус; Сегура-Сампедро, Хуан Хосе; Каскалес-Кампос, Педро; Барриос, Педро; Испанская группа по изучению злокачественных новообразований брюшины (GECOP) (февраль 2018 г.). «Современная практика циторедуктивной хирургии и HIPEC при метастатическом заболевании брюшины: испанское многоцентровое исследование». Европейский журнал хирургической онкологии . 44 (2): 228–236. дои : 10.1016/j.ejso.2017.11.012 . ISSN 1532-2157 . ПМИД 29242018 .

[:0-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с Нойвирт, Мадалин Г.; Александр, Х. Ричард; Каракусис, Гиоргос К. (01 февраля 2016 г.). «Тогда и сейчас: циторедуктивная хирургия с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC), историческая перспектива» . Журнал желудочно-кишечной онкологии . 7 (1): 18–28. дои : 10.3978/j.issn.2078-6891.2015.106 . ISSN 2078-6891 . ПМЦ 4754315 . ПМИД 26941981 .

[8] Спратт, Джон С.; Адкок, Роберт А.; Шерилл, Уильям; Траватен, С. (1 февраля 1980 г.). «Гипертермическая перитонеальная перфузионная система у собак» . Исследования рака . 40 (2): 253–5. ISSN 0008-5472 . ПМИД 7356508 .

[9] Спратт, Дж. С.; Адкок, РА; Мусковин М.; Шерилл, В.; МакКаун, Дж. (1 февраля 1980 г.). «Клиническая система доставки внутрибрюшинной гипертермической химиотерапии». Исследования рака . 40 (2): 256–260. ISSN 0008-5472 . ПМИД 6766084 .

[10] Шугарбейкер, PH (1 января 1988 г.). «Хирургическое лечение рака брюшины: диагностика, профилактика и лечение». Лангенбекский архив хирургии . 373 (3): 189–196. дои : 10.1007/bf01274232 . ISSN 0023-8236 . ПМИД 3288830 . S2CID 22833013 .

[11] Шугарбейкер, PH (1 января 1995 г.). «Процедуры перитонэктомии» . Анналы хирургии . 221 (1): 29–42. дои : 10.1097/00000658-199501000-00004 . ISSN 0003-4932 . ПМЦ 1234492 . ПМИД 7826158 .

[12] Лотти, Марко; Каппони, Микела Джулии; Пьяццалунга, Дарио; Поясина, Элия; Пизано, Микеле; Манфреди, Роберто; Ансалони, Лука (2016). «Лапароскопическая HIPEC: мост между открытыми и закрытыми методами» . Журнал хирургии минимального доступа . 12 (1): 86–89. дои : 10.4103/0972-9941.158965 . ISSN 0972-9941 . ПМЦ 4746985 . ПМИД 26917929 .

[13] Лотти, Марко (7 января 2016 г.). «Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия закрытого живота с усилением лапароскопии». Журнал лапароэндоскопических и передовых хирургических методов, часть B, видеоскопия . дои : 10.1089/vor.2015.0315 .

[14] Лотти, Марко (15 июня 2017 г.). «Колизей с хрупким фундаментом: критический анализ состояния…» . SlideShare.net .

[15] Лотти, Марко (2017). «HIPEC и необходимая гипертермия: нам все еще нужен открытый живот?» (PDF) . Европейский обзор медицинских и фармакологических наук . 21 (20): 4473–4475. ПМИД 29131272 .

[16] Лотти, Марко (18 сентября 2016 г.). «Концепция HIPEC, улучшенная лапароскопией» . www.slideshare.net .

[17] Лотти, Марко; Джулии Каппони, Микела; Кампанати, Лука; Поясина, Элия; Ансалони, Лука; Полетти, Эудженио; Фриджерио, Луиджи (декабрь 2016 г.). «Возникновение внутрибрюшных спаек во время гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии с закрытым животом». Журнал лапароэндоскопических и передовых хирургических методов . 26 (12): 997–1002. дои : 10.1089/lap.2016.0396 . ПМИД 27705085 .

[18] Лотти, Марко (21 октября 2016 г.). «Внутрибрюшные спайки образуются при закрытой HIPEC» . www.youtube.com .

[19] ван Штайн, Руби М.; Ольберс, Аренд Г.Дж.; Сонк, Гейб С.; ван Дрил, Виллемиен Дж. (06 мая 2021 г.). «Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников и колоректального рака: обзор» . JAMA Онкология . 7 (8): 1231–1238. дои : 10.1001/jamaoncol.2021.0580 . ISSN 2374-2437 . ПМИД 33956063 . S2CID 233869800 .

[20] Эстев-Перес, Н.; Феррер-Роблес, А.; Гомес-Ромеро, Г.; Фабиан-Гонсалес, Д.; Верд-Родригес, М.; Мора-Фернандес, LC; Сегура-Сампедро, Джей-Джей; Техада-Гавела, С.; Моралес-Сориано, Р. (14 сентября 2018 г.). «Целевая терапия в циторедуктивной хирургии с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией: проспективное обсервационное исследование». Клиническая и трансляционная онкология . 21 (4): 451–458. дои : 10.1007/s12094-018-1944-y . ISSN 1699-048X . ПМИД 30218305 . S2CID 52276392 .

[21] «Хирургическое лечение перитонеального карциноматоза колоректального происхождения | Cancer Network» . www.cancernetwork.com . Проверено 22 апреля 2018 г.

[22] Уилбер, Дель Квентин (25 ноября 2012 г.). «Хирург проводит скандальную онкологическую операцию, названную его именем» . Вашингтон Пост . ISSN 0190-8286 . Проверено 22 апреля 2018 г.

[23] Симкенс, Герт А; Роверс, Коэн П; Ниенхейс, Саймон В.; де Хинг, Игнас Х (30 июня 2017 г.). «Отбор пациентов для циторедуктивной хирургии и HIPEC для лечения перитонеальных метастазов колоректального рака» . Управление раком и исследования . 9 : 259–266. дои : 10.2147/CMAR.S119569 . ПМК 5501638 . ПМИД 28721098 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]