Пиннатоксин
Пиннатоксины представляют собой паралитические химические соединения, которые ингибируют нейрональные и мышечные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы . Несмотря на то, что они впервые обнаружены в моллюсках, они производятся перидиноидным динофлагеллятным вулканодинием Rugosum . Было описано восемь подтипов, обозначенный пиннатоксин AH.
Обнаружение и распространение
[ редактировать ]Пиннатоксины - это нейротоксины, названные в честь рода Pinna , группы двустворчатых моллюсков , в отношении их первоначальной изоляции от членов группы, Pinna attenuata [ 2 ] [ А ] и позже Pinna Muricata . [ 3 ] Воздушный организм, производящий токсин, был позже идентифицирован как Dinoflagellate Vucanodinium rugosum . [ 4 ] Присутствие токсина было идентифицировано в различных местах, включая Тихоокеанский океан, [ 5 ] [ 6 ] Персидский залив , [ 7 ] Средиземное море, [ 8 ] воды возле Канады, [ 9 ] Скандинавия, [ 5 ] и Южный Китай, [ 10 ] и в образцах воды в Ирландии. [ 11 ]
Химия
[ редактировать ]Пиннатоксины являются частью циклической иминовой группы морских токсинов. В настоящее время эта группа состоит из пиннатоксинов, птеаксинов, спиролидов, гимнодиминов, спиропроцентимина и портимина. Было описано восемь различных типов пиннатоксинов, названная пиннатоксин А для Х. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
Все пиннатоксины содержат несколько ключевых структурных элементов. Структура пиннатоксина состоит из циклического имина (кольцо), списируемого в циклогексеновое кольцо (кольцо G), Dispiro 6,5,6 Трициклический кетал при C12-C23 (кольца B, C, D), кремный бициклический келал на C25-C30 (кольца E, F) и 27-членнее макроциклическое кольцо, охватывающее C5-C31. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
| Токсин | Молекулярная формула | Молекулярный вес (DA) | 2D Структура |
|---|---|---|---|
| Пиннатоксин а | C 41 H 61 № 9 | 712.4444 | 
|
| Пиннатоксин B, c | C 42 H 64 N 2 O 9 | 741.4707 | 
|
| Пиннатоксин d | C 45 H 67 № 10 | 782.4845 | 
|
| Пиннатоксин e | C 45 H 69 № 10 | 784.5008 | 
|
| Пиннатоксин ф | C 45 H 67 № 9 | 766.4889 | 
|
| Пиннатоксин г | C 42 H 63 Нет 7 | 694.4683 | 
|
| Пиннатоксин h | C 43 H 65 Нет 7 | 708.4834 | 
|
Таблица: Молекулярная формула и молекулярная масса пиннатоксинов [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
Цель
[ редактировать ]Пиннатоксин A, G, E и F демонстрируют высокоаффинный антагонизм для нейрональных α7 и мышечных α1 2 βϒΔ Никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nachrs). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Аффинность пиннатоксинов для подтипов NACHR является результатом механизма селективности: громоздкое мостовое EF-ктальное кольцо, специфичное для пиннатоксинов, способно взаимодействовать с ориентированной последовательной петлей F F-nachR. [ 17 ]
Ингибирующая активность пиннатоксина А зависит от подтипа NACHR. Он имеет следующий рейтинг в селективности: α7> α1 2 βϒΔ> α4β2. Пиннатоксин А имеет 300-кратную большую активность в сторону α7, чем к α4β2 nachr. Кроме того, блокирование α7 представляется необратимым. [ 17 ]
Пиннатоксин G не показывает селективность между двумя нейрональными подтипами α7 en α4β2. Напротив, пиннатоксин G взаимодействует с 25-кратным более высоким аффинностью, чем пиннатоксин А на nachr мышечного типа. Таким образом, упорядочение ранга пиннатоксина g составляет α1 2 βϒΔ> α7> α3β2 α4β2. Пиннатоксин E и F имеют одинаковый порядок селективности для этих рецепторов, хотя они различаются по своей потенции. Ранг -порядок потенции во всех рецепторах составляет f> g> e. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
Способ действия
[ редактировать ]Pinnatoxins are potent inhibitors of neuronal and muscle type nicotine acetylcholine receptors (nAChRs).[15][17][18][19] They block the nAChR through adherence to the receptor binding site. Different subregions of the pinnatoxin molecule have multiple anchoring points in the receptor-binding site, through which they dictate the tight binding between the opposing loops C and F at the nAChR subunit interface.[17][19]
When pinnatoxin G and F are bound to the nAChR, they can both reduce or even abolish the amplitude of miniature endplate potentials and nerve-evoked endplate potentials. They do not have an effect on the firing frequency or resting membrane potential. This is characteristic of a postsynaptic mechanism of action.[20]
Toxicity
[edit]As of today, no pinnatoxin or cyclic imine has been linked to human poisoning.[10][16][21] The toxic effects of pinnatoxin E-H have, however, been examined on female Swiss albino mice.[10][16][21]
The symptoms exhibited by mice exposed to a lethal dose of pinnatoxin by intraperitoneal injection are very similar between pinnatoxin E, F, G and H.[10][16][21] The symptoms start off with a period of hyperactivity until 10–20 minutes after injection, when an abrupt decrease in activity occurs. In the case of pinnatoxin H injection, mice become immobile instead of hyperactive.[16] During this decrease in activity/occurrence of immobility, abdominal breathing and extension of the hind legs are observed. In some cases, mice suffer from slight exophthalmia. After this period, during which the respiration rate remains normal, the respiration rate declines rapidly within a 2 to 3-minute time interval. Death is preceded by a brief period of running movements, the occurrence of cyanosis and severe exophthalmos. The time between dosing and death varies between 14 and 50 minutes.[10][21]
Apart from the greater time to onset of inactivity and abdominal breathing at lethal doses (25–40 minutes), and the time to death (approximately 1.3 hours), the symptoms after pinnatoxin E, F or G admission by gavage do not differ much from admission by intraperitoneal injection.[10] In contrast, the time to death after admission of pinnatoxin H by intraperitoneal injection or gavage did not differ.[21]
The behavioural abnormalities observed in mice after a sublethal dose start off with a hyperactive or immobile period shortly after toxin admission, and end with a full recovery.[10][16][21] Furthermore, none of the toxins described above lead to aberrant behaviour or abnormal appearance during a subsequent 14-day observation period, nor do they result in any atypical observations at necropsy.[10][16][21] However, the symptoms after the hyperactive/immobile period until full recovery, differ between the pinnatoxins:
- After pinnatoxin E dosing, mice become very lethargic, achieving full recovery within an hour.[21]
- A sublethal pinnatoxin F dosing results in immobility, without full recovery until 2–3 hours after toxin admission.[21]
- A sublethal pinnatoxin H dosing results in immobility as well, with full recovery after an unspecified time span.[16]
- 9–13 minutes after pinnatoxin G admission, mice become very lethargic and show an abdominal breathing pattern, while the respiration rate remains normal. Full recovery occurs within 2 hours.[10][21]
References
[edit]- ^ Jump up to: a b Bourne, Yves; Sulzenbacher, Gerlind; Radić, Zoran; Aráoz, Rómulo; Reynaud, Morgane; Benoit, Evelyne; Zakarian, Armen; Servent, Denis; Molgó, Jordi; Taylor, Palmer; Marchot, Pascale (June 2015). "Marine Macrocyclic Imines, Pinnatoxins A and G: Structural Determinants and Functional Properties to Distinguish Neuronal α7 from Muscle α12βγδ nAChRs". Structure. 23 (6): 1106–1115. doi:10.1016/j.str.2015.04.009. PMC 4461042. PMID 26004441.
- ^ Zheng, SZ; Huang, FL; Chem, SC; Tan, SF; Zuo, JB; Peng, J; Xie, RW (1990). "The isolation and bioactivities of pinnatoxin". Chin J Mar Drugs. 9: 33–55.
- ^ Uemura, Daisuke; Chou, Tong; Haino, Takeharu; Nagatsu, Akito; Fukuzawa, Seketsu; Zheng, Shu-zhen; Chen, Hai-sheng (January 1995). "Pinnatoxin A: a toxic amphoteric macrocycle from the Okinawan bivalve Pinna muricata". Journal of the American Chemical Society. 117 (3): 1155–1156. doi:10.1021/ja00108a043.
- ^ Rhodes, Lesley; Smith, Kirsty; Selwood, Andrew; McNabb, Paul; Munday, Rex; Suda, Shoichiro; Molenaar, Sam; Hallegraeff, Gustaaf (November 2011). "Dinoflagellate Vulcanodinium rugosum identified as the causative organism of pinnatoxins in Australia, New Zealand and Japan". Phycologia. 50 (6): 624–628. doi:10.2216/11-19.1. S2CID 85760231.
- ^ Jump up to: a b Rundberget T, Aasen JA, Selwood AI, Miles CO. Pinnatoxins and spirolides in Norwegian blue mussels and seawater. Toxicon. 2011 Dec 1;58(8):700-11.
- ^ Rhodes L, Smith K, Selwood A, McNabb P, van Ginkel R, Holland P, et al. Production of pinnatoxins by a peridinoid dinoflagellate isolated from Northland, New Zealand. Harmful Algae. 2010 May;9(4):384-9.
- ^ Al Muftah A, Selwood AI, Foss AJ, Al-Jabri HM, Potts M, Yilmaz M. Algal toxins and producers in the marine waters of Qatar, Arabian Gulf. Toxicon. 2016 Sep 21;122:54-66.
- ^ Abadie E, Kaci L, Berteaux T, Hess P, Sechet V, Masseret E, et al. Effect of Nitrate, Ammonium and Urea on Growth and Pinnatoxin G Production of Vulcanodinium rugosum. Mar Drugs. 2015 Sep;13(9):5642-56.
- ^ McCarron P, Rourke WA, Hardstaff W, Pooley B, Quilliam MA. Identification of pinnatoxins and discovery of their fatty acid ester metabolites in mussels ( Mytilus edulis ) from eastern Canada. J Agric Food Chem. 2012 Feb 15;60(6):1437-46.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i Munday R, Selwood AI, Rhodes L. Acute toxicity of pinnatoxins E, F and G to mice. Toxicon. 2012 Nov;60(6):995-9.
- ^ McCarthy M, Bane V, Garcia-Altares M, van Pelt FN, Furey A, O'Halloran J. Assessment of emerging biotoxins (pinnatoxin G and spirolides) at Europe's first marine reserve: Lough Hyne. Toxicon. 2015 Dec 15;108:202-9.
- ^ Jump up to: a b c Uemura D, Chou T, Haino T, Nagatsu A, Fukuzawa S, Zheng SZ, et al. Pinnatoxin-a - a Toxic Amphoteric Macrocycle from the Okinawan Bivalve Pinna-Muricata. J Am Chem Soc. 1995 Jan 25;117(3):1155-6.
- ^ Jump up to: a b c Takada N, Umemura N, Suenaga K, Chou T, Nagatsu A, Haino T, et al. Pinnatoxins B and C, the most toxic components in the pinnatoxin series from the Okinawan bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2001 May 14;42(20):3491-4.
- ^ Jump up to: a b c Chou T, Haino T, Kuramoto M, Uemura D. Isolation and structure of pinnatoxin D, a new shellfish poison from the Okinawan bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 1996 Jun 3;37(23):4027-30.
- ^ Jump up to: a b c d Selwood AI, Miles CO, Wilkins AL, van Ginkel R, Munday R, Rise F, et al. Isolation, Structural Determination and Acute Toxicity of Pinnatoxins E, F and G. J Agr Food Chem. 2010 May 26;58(10):6532-42.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j Selwood AI, Wilkins AL, Munday R, Gu HF, Smith KF, Rhodes LL, et al. Pinnatoxin H: a new pinnatoxin analogue from a South China Sea Vulcanodinium rugosum isolate. Tetrahedron Lett. 2014 Oct 1;55(40):5508-10.
- ^ Jump up to: a b c d e f Bourne Y, Sulzenbacher G, Radic Z, Araoz R, Reynaud M, Benoit E, et al. Marine Macrocyclic Imines, Pinnatoxins A and G: Structural Determinants and Functional Properties to Distinguish Neuronal alpha7 from Muscle alpha1(2)betagammadelta nAChRs. Structure. 2015 Jun 2;23(6):1106-15.
- ^ Jump up to: a b c Araoz R, Servent D, Molgo J, Iorga BI, Fruchart-Gaillard C, Benoit E, et al. Total synthesis of pinnatoxins A and G and revision of the mode of action of pinnatoxin A. J Am Chem Soc. 2011 Jul 13;133(27):10499-511.
- ^ Jump up to: a b c d Hellyer SD, Indurthi D, Balle T, Runder-Varga V, Selwood AI, Tyndall JD, et al. Pinnatoxins E, F and G target multiple nicotinic receptor subtypes. J. Neurochem. 2015 Nov;135(3):479-91.
- ^ Jump up to: a b Hellyer SD, Selwood AI, Rhodes L, Kerr DS. Neuromuscular blocking activity of pinnatoxins E, F and G. Toxicon. 2013 Dec 15;76:214-20.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j Selwood AI, Miles CO, Wilkins AL, van Ginkel R, Munday R, Rise F, et al. Isolation, structural determination and acute toxicity of pinnatoxins E, F and G. J Agric Food Chem. 2010 May 26;58(10):6532-42.