Критерии иммунного ответа
Критерии иммунного ответа (irRC) представляют собой набор опубликованных правил, которые определяют, когда опухоли у онкологических больных улучшаются («реагируют»), остаются неизменными («стабилизируются») или ухудшаются («прогрессируют») во время лечения, при этом Оцениваемое соединение является иммуноонкологическим препаратом. Иммуноонкология, часть более широкой области иммунотерапии рака , включает в себя агенты, которые используют собственную иммунную систему организма для борьбы с раком. Традиционно реакция пациентов на новые методы лечения рака оценивалась с использованием двух наборов критериев: критериев ВОЗ и критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Критерии иммунного ответа, впервые опубликованные в 2009 году, [ 1 ] Возникло в результате наблюдений о том, что иммуноонкологические препараты потерпят неудачу в клинических исследованиях, в которых измерялся ответ с использованием критериев ВОЗ или RECIST, поскольку эти критерии не могли объяснить временной разрыв у многих пациентов между начальным лечением и очевидным действием иммунной системы по снижению опухолевая нагрузка.
Фон
[ редактировать ]Часть процесса определения эффективности противораковых агентов в клинических испытаниях включает измерение степени уменьшения опухоли, которую могут вызвать такие агенты. Критерии ВОЗ, разработанные в 1970-х годах Международным союзом по борьбе с раком и Всемирной организацией здравоохранения , представляли собой первые общепринятые конкретные критерии для кодификации оценки реакции опухоли. Эти критерии были впервые опубликованы в 1981 году. [ 2 ] Критерии RECIST, впервые опубликованные в 2000 году, [ 3 ] пересмотрели критерии ВОЗ, главным образом, для выяснения различий, которые остались между исследовательскими группами. При RECIST размер опухоли измерялся одномерно, а не двумерно, измерялось меньшее количество очагов, а определение «прогрессирования» было изменено так, что оно больше не основывалось на изолированном увеличении одного очага. RECIST также принял другой порог сокращения для определения реакции и прогрессирования опухоли. По критериям ВОЗ это было уменьшение опухоли >50% при частичном ответе и увеличение опухоли >25% при прогрессирующем заболевании. Для RECIST это сокращение составило >30% для частичного ответа и увеличение >20% для прогрессирующего заболевания. Одним из результатов всех этих пересмотров стало то, что больше пациентов, которых по старым критериям можно было бы считать «прогрессирующими», стали «ответчиками» или «стабильными» по новым критериям. [ 4 ] RECIST и его преемник RECIST 1.1 от 2009 г., [ 5 ] в настоящее время является стандартным протоколом измерения для измерения ответа в исследованиях рака.
Ключевым фактором в разработке irRC было наблюдение, что в исследованиях различных методов лечения рака, основанных на иммунной системе, таких как цитокины и моноклональные антитела, ожидаемые полные и частичные ответы, а также стабильное заболевание возникали только после увеличения в опухолевой нагрузке, которую традиционные критерии RECIST назвали бы «прогрессирующим заболеванием». По сути, RECIST не смог принять во внимание задержку между приемом препарата и наблюдаемым ответом противоопухолевых Т-клеток, поэтому «успешные» в других отношениях лекарства, то есть лекарства, которые в конечном итоге продлевали жизнь, терпели неудачу в клинических испытаниях. [ 6 ] Это привело к тому, что различные исследователи и разработчики лекарств, интересующиеся иммунотерапией рака, такие как Аксель Хус из Bristol-Myers Squibb (BMS), начали обсуждать, следует ли разработать новый набор критериев ответа специально для иммуноонкологических препаратов. Их идеи, впервые отмеченные в ключевой статье 2007 года в Журнале иммунотерапии , [ 1 ] превратились в критерии иммунного ответа (irRC), которые были опубликованы в конце 2009 года в журнале Clinical Cancer Research . [ 1 ]
Критерии
[ редактировать ]Разработчики irRC основывали свои критерии на Критериях ВОЗ, но видоизменили их:
- Измерение опухолевой нагрузки . В irRC опухолевая нагрузка измеряется путем объединения «индексных» поражений с новыми поражениями. Обычно опухолевую нагрузку измеряют просто с помощью ограниченного числа «индексных» поражений (то есть самых крупных идентифицируемых поражений) на исходном уровне, а новые поражения, выявленные в последующие моменты времени, считаются «прогрессирующим заболеванием». В irRC, напротив, новые поражения представляют собой просто изменение опухолевой нагрузки. irRC сохранил двунаправленное измерение поражений, которое первоначально было заложено в Критериях ВОЗ.
- Оценка иммунного ответа . При irRC полный ответ, связанный с иммунитетом (irCR), представляет собой исчезновение всех поражений, измеренных или неизмеренных, и отсутствие новых поражений; частичный ответ, связанный с иммунитетом (irPR), представляет собой снижение опухолевой нагрузки на 50% по сравнению с исходным уровнем, как это определено irRC; а прогрессирующее заболевание, связанное с иммунитетом (irPD), приводит к увеличению опухолевой нагрузки на 25% по сравнению с самым низким зарегистрированным уровнем. Все остальное считается стабильным заболеванием, связанным с иммунитетом (irSD). Мысль здесь заключается в том, что даже если опухолевая нагрузка растет, иммунная система, скорее всего, «сработает» через несколько месяцев после первой дозы и приведет к конечному снижению опухолевой нагрузки у многих пациентов. Порог в 25% позволяет учесть эту кажущуюся задержку.
Доказательства полезности
[ редактировать ]Первоначальные доказательства полезности их критериев, приведенные создателями irRC, содержатся в двух исследованиях фазы II меланомы, описанных в документе Clinical Cancer Research . Испытываемый препарат представлял собой моноклональное антитело под названием ипилимумаб , которое тогда разрабатывалось в BMS под руководством Акселя Хуса. Препарат воздействовал на иммунную контрольную точку под названием CTLA-4 , известную как ключевой негативный регулятор активности Т-клеток . Блокируя CTLA-4, ипилимумаб был разработан для усиления противоопухолевого ответа Т-клеток. В фазе II, которая охватывала 227 пролеченных пациентов и оценивала пациентов с использованием irRC, около 10% этих пациентов считались имеющими прогрессирующее заболевание по критериям ВОЗ, но на самом деле у них наблюдались irPR или irSD, что соответствовало реакции на ипилимумаб.
Клиническая неудача фазы III Pfizer против CTLA-4 компании моноклонального антитела тремелимумаба , которое конкурировало с ипилимумабом, предоставила первые крупномасштабные доказательства полезности irRC. В исследовании Pfizer использовались общепринятые критерии ответа, а ранний промежуточный анализ не обнаружил никаких преимуществ в выживаемости у пролеченных пациентов, что привело к прекращению исследования в апреле 2008 года. [ 7 ] [ 8 ] Однако уже через год после этого исследователи Pfizer начали замечать разделение кривых выживаемости между экспериментальной и контрольной группами. [ 9 ] Конкурент тремелимумаба, ипилимумаб, который проходил испытания в III фазе с использованием irRC, получил одобрение FDA в 2011 году для лечения неоперабельной меланомы III или IV стадии после исследования с участием 676 пациентов, в котором сравнивали ипилимумаб плюс экспериментальную вакцину под названием gp100 с только вакцина. Медиана общей выживаемости в группе ипилимумаба + вакцины составила 10 месяцев по сравнению с 6,4 месяца для группы вакцины. [ 10 ] Ипилимумаб, продаваемый под названием «Ервой», впоследствии стал блокбастером для BMS.
Ключевые люди
[ редактировать ]В статье 2009 года, в которой описывался новый IRRC, участвовало двенадцать авторов, все из которых были связаны с клиническими исследованиями ипилимумаба, использованными в качестве примеров: Джедд Волчок из Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга, Аксель Хоос и Рэйчел Хамфри из Bristol-Myers Squibb, Стивен О'Дэй и Омид Хамид. клиники Анхелес в Санта-Монике, Калифорния. , Джеффри Вебер из Университета Южной Флориды , Селеста Леббе из больницы Сен-Луи в Париже, Мишель Майо из университетской больницы Сиены, Майкл Биндер из Венского медицинского университета , Оливер Бонсак из берлинской фирмы клинической информатики Perceptive Informatics, Джеффри Никол из компании по разработке антител Medarex (которая первоначально разработала ипилимумаб) и Стивен Ходи из компании Dana-Farber Институт рака в Бостоне .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Хоос А, Пармиани Г, Хеге К, Снол М, Лойбнер Х, Эггермонт А, Урба В, Блюменштейн Б, Сакс Н, Кейлхольц Ю, Никол Г (январь 2007 г.). «Парадигма клинической разработки вакцин против рака и связанных с ними биологических препаратов» . Дж. Иммунотер . 30 (1): 1–15. doi : 10.1097/01.cji.0000211341.88835.ae . ПМИД 17198079 .
- ^ Миллер А.Б., Хугстратен Б., Стаке М., Винклер А. (январь 1981 г.). «Отчет о результатах лечения рака» . Рак . 47 (1): 207–14. doi : 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<207::aid-cncr2820470134>3.0.co;2-6 . ПМИД 7459811 .
- ^ Террасс П., Арбак С.Г., Эйзенхауэр Э.А., Вандерс Дж., Каплан Р.С., Рубинштейн Л., Вервей Дж., Ван Глаббек М., ван Остером А.Т., Кристиан М.К., Гвитер С.Г. (февраль 2000 г.). «Новые рекомендации по оценке реакции на лечение солидных опухолей. Европейская организация по исследованию и лечению рака, Национальный институт рака США, Национальный институт рака Канады». Дж. Натл. Онкологический институт . 92 (3): 205–16. дои : 10.1093/jnci/92.3.205 . ПМИД 10655437 .
- ^ Трилле-Ленуар В., Фрейер Г., Кеммерлен П., Фонд А., Пелле О., Ломбард-Бохас С. и др. (ноябрь 2002 г.). «Оценка реакции опухоли на химиотерапию при метастатическом колоректальном раке: точность критериев RECIST». Бр Дж. Радиол . 75 (899): 903–8. дои : 10.1259/bjr.75.899.750903 . ПМИД 12466256 .
- ^ Эйзенхауэр Э.А., Терасс П., Богертс Дж., Шварц Л.Х., Сарджент Д., Форд Р., Дэнси Дж., Арбак С., Гвитер С., Муни М., Рубинштейн Л., Шанкар Л., Додд Л., Каплан Р., Лакомб Д., Вервейдж Дж. (январь 2009 г.) ). «Новые критерии оценки ответа при солидных опухолях: пересмотренное руководство RECIST (версия 1.1)». Евро. Дж. Рак . 45 (2): 228–47. дои : 10.1016/j.ejca.2008.10.026 . ПМИД 19097774 . S2CID 8748071 .
- ^ Хоос А., Бриттен С. (май 2012 г.). «Основы иммуноонкологии: открывая новую эру терапии рака» . Онкоиммунология . 1 (3): 334–339. дои : 10.4161/onci.19268 . ПМЦ 3382871 . ПМИД 22737609 .
- ^ «Pfizer объявляет о прекращении клинического исследования фазы III для пациентов с прогрессирующей меланомой» . Pfizer.com. 1 апреля 2008 года . Проверено 5 декабря 2015 г.
- ^ Рибас А., Хаушилд А., Кеффорд Р., Пунт С.Дж., Хаанен Дж.Б., Мармол М., Гарбе С., Гомес-Наварро Дж., Павлов Д., Марша М. (2008). «Фаза III, открытое, рандомизированное, сравнительное исследование тремелимумаба (CP-675,206) и химиотерапии (темозоломид [TMZ] или дакарбазин [DTIC]) у пациентов с прогрессирующей меланомой». Журнал клинической онкологии . 26 (15_дополнение): LBA9011. doi : 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.lba9011 . ISSN 0732-183X .
- ^ Маршалл М.А., Рибас А., Хуан Б. (2010). «Оценка исходного уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и пользы от тремелимумаба по сравнению с химиотерапией при меланоме первой линии». Журнал клинической онкологии . 28 (15_suppl): 2609. doi : 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.2609 . ISSN 0732-183X .
- ^ Ходи Ф.С., О'Дэй С.Дж., Макдермотт Д.Ф., Вебер Р.В., Сосман Дж.А., Хаанен Дж.Б. и др. (август 2010 г.). «Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой» . Н. англ. Дж. Мед . 363 (8): 711–23. дои : 10.1056/NEJMoa1003466 . ПМЦ 3549297 . ПМИД 20525992 .