Микробное окисление Арен
Микробное окисление Арен (MAO) относится к процессу, посредством которого микробные ферменты превращают ароматические соединения в более окисленные продукты. Первоначальными промежуточными продуктами являются оксиды Арен . Возможно ряд окисленных продуктов, наиболее часто используемыми для органического синтеза являются цис -1,2-дигидрокси-циклогекса-3,5-диены («Дигидродиолы»). [ 1 ]
Окисление ароматических соединений до недомоматизированных продуктов является шагом в обработке арен. С момента оригинального исследования Гибсона по ферментам в Pseudomonas putida были идентифицированы четыре класса ферментов, которые достигают окисления Арен до дигидродиолов: [ 2 ]
- Толуони диоксигеназы (TDS)
- Нафталин диоксигеназы (NDS)
- Бифенилдиоксигеназы (BPD)
- Диоксигеназы бензойной кислоты (BZD)
Субстратная специфичность этих ферментов низкая. Энантиомерная чистота, превышающая 90%, является обычной, но варьируется в зависимости от субстрата. Например, 1,4-замещенные бензоны часто демонстрируют диолы более низкой энантиомерной чистоты. Тем не менее, доступ к «неестественному» энантиомеру продукта часто затруднен без индивидуальных ферментов.
(1)
Механизм и стереохимия
[ редактировать ]Окисления бактериальными диоксигеназами дают цис -дигидродиолы. Этот результат отличает механизм бактериального окисления, кроме версий процесса млекопитающих и грибков, которые дают транс -дигидродиолы. [ 3 ] Конфигурация CIS продукта вместе с исследованиями изотопной маркировки включает в себя диоксетановый промежуточный. [ 4 ] Это промежуточное здание не наблюдалось, однако.
(2)
Была разработана надежная модель, которая учитывает стерео- и селективность сайта реакции. [ 5 ] С большим заместителем Арен, указывающей вверх, и другие заместители, указанные влево, подход диоксигена происходит к верхней поверхности Арен, с правой стороны. Эта модель разрушается для некоторых сильно замещенных субстратов, таких как фенантран и 2-нафтальени, и не относится к BZD.
(3)
Объем
[ редактировать ]Толуони диоксигеназы окисляет толуол до 1,2-дигидроксил-6-метилциклогекса-3,5-диена. [ 6 ] Ароматические сложные эфиры также являются хорошими субстратами для этих ферментов, давая дигидродиолы в умеренных выходах наряду с некоторыми другими продуктами окисления (см. Уравнение (8) ниже).
(4)
Нафталин диоксигеназа встречается в различных организмах Pseudomonas . Он также катализирует окисление других поликлических ароматических соединений, хотя выходы имеют тенденцию быть низкими для субстратов, отличных от нафталина . [ 4 ]
(5)
Бифенилдиоксигеназы окисляет относительно широкий спектр ароматических субстратов и демонстрирует низкую специфичность субстрата. [ 7 ] Бифениловое окисление также может быть достигнуто с помощью TDOS или NDOS.
(6)
Селективность сайта BZD отличается от селекции других трех классов. Окисление происходит в моде IPSO - CIS , независимо от схемы замены Арен. [ 8 ]
(7)
Нежелательные окисленные боковые продукты часто наблюдаются во время окисления микробного обрена, особенно для «неестественных» субстратов. Бензиловое окисление было отмечено в ряде случаев. Сульфиды всегда окисляются до сульфоксидов. [ 9 ]
(8)
Важным ограничением реакции является то, что только один энантиомер продукта доступен при использовании фермента дикого типа. Ферменты, которые генерируют «неестественные» энантиомеры, должны быть спроектированы посредством сайт-направленного мутагенеза или других биохимических методов. Развитие организмов и ферментов, которые демонстрируют «неестественную» стереоселективность, является постоянной исследовательской деятельностью. [ 10 ]
Применение в органическом синтезе
[ редактировать ]Из -за опасений по поводу эффективности и селективности окисления более сложных субстратов, МАО обычно выполняется на ранней стадии синтетических последовательностей. Тем не менее, простые дигидродиолы можно манипулировать, чтобы предоставить сложные продукты различными методами. Кроме того, процесс микробного окисления совместим с рядом функциональных групп.
Например, дигидродиолы, содержащие тиоэфир, можно получить путем окисления йодобензола с последующим перекрестной связью в присутствии сульфидов олова. [ 11 ]
(9)
Дигидродиолы были разработаны в различных алкалоидных натуральных продуктах. Два примера показаны ниже. [ 12 ] [ 13 ]
(10)
(11)
Условия реакций Мао требуют обработки микробов в асептической среде. Часто для реализации конкретных преобразований необходимы специализированные бактериальные штаммы. Сами дигидродиолы должны храниться в основных условиях (pH> 9), чтобы предотвратить катализируемое кислотой дегидратацию. [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джонсон, Рарг. Реагировать. 2004 , 63 , 117. Два : 10.1002/0471264180.or063.02
- ^ Гибсон, DT; Кох, младший; Kallio, Re Biochemistry 1968 , 7 , 2653
- ^ Walker, N.; Wiltshire, GH J. Gen. Microbiol. 1953 , 8 , 273.
- ^ Jump up to: а беременный Джеффри, Ам; Да, hjc; Джерина, DM; Патель, Тр; Дэйви, JF; Гибсон, DT Biochemistry 1975 , 14 , 575.
- ^ Бойд, доктор; Шарма, ND; Рука, MV; Groocock, MR; Керли, на; Dalton, H.; Chima, J.; Sheldrake, GN J. Chem. Soc., Chem. Общение 1993 , 974.
- ^ Гибсон, DT; Хенсли, М.; Йошиока, Х.; Mabry, TJ Biochemistry 1970 , 9 , 1626.
- ^ Гибсон, DT; Робертс, RL; Уэллс, MC; Кобал, виртуальная машина Biochem. Биофиз. Резерв Общение 1973 , 50 , 211.
- ^ Knackmuss, H.-J.; Бекманн, W.; Оттинг, W. Angew. Химический Инт. Редакция Энтузиазм 1976 , 15 , 549.
- ^ Бойд, доктор; МакМорди, Рас; Шарма, ND; Dalton, H.; Уильямс, П.; Дженкинс, Ро Дж. Хим. Soc., Chem. Общение 1989 , 339.
- ^ Ю, С.-Л.; Parales, re; Гибсон, DT J. Indust. Микробиол. Биотехнология. 2001 , 27 ,
- ^ Boyd, D. R.; Hand, M. V.; Sharma, N. D.; Chima, J.; Dalton, H.; Sheldrake, G. N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991 , 1630.
- ^ Бутура, Г.; Hudlichy, T.; Fearn, sp; Жвачка, Ag; Стабиль, мистер; Подбеда, К. Тетрадон Летт. 1996 , 37 , 8155.
- ^ Гонсалес, Д.; Martinot, T.; Хадлики, Т. Тетраэдрон Летт. 1999 , 40 , 3077.
- ^ Hudlicky, T.; Стабиль, мистер; Гибсон, DT; Whited, GM Org. Синтезатор 1999, 76 , 77.