Тромборегуляция
Тромборегуляция — это ряд механизмов регуляции первичного сгустка. Эти механизмы включают конкурентное торможение или отрицательную обратную связь. Он включает в себя первичный гемостаз , то есть процесс прикрепления тромбоцитов к эндотелию поврежденного кровеносного сосуда. [ 1 ] [ 2 ] Агрегация тромбоцитов имеет основополагающее значение для восстановления повреждений сосудов и инициирования образования тромбов. Устранение тромбов также является частью тромборегуляции. Нарушение регуляции свертывания тромбоцитов может вызвать кровотечение или тромбоз. Вещества, называемые тромборегуляторами, контролируют каждую часть этих событий. [ 3 ]
Первичные индукторы гемостаза
[ редактировать ]Одной из основных функций тромборегуляции является контроль первичного гемостаза , который представляет собой процесс агрегации тромбоцитов. Некоторые тромборегуляторы усиливают агрегацию тромбоцитов, а некоторые тормозят этот процесс. Агрегация тромбоцитов играет решающую роль в возникновении тромба . Адгезия должна оставаться локальной, но агрегация тромбоцитов должна расти в геометрической прогрессии, чтобы сформировать тромбоцитарный тромб и предотвратить кровопотерю. Факторы агрегации тромбоцитов являются регуляторами, которые усиливают адгезию и стимулируют тромбоциты секретировать свои гранулы. Показано, что коллаген, обнажившийся после повреждения эндотелиальной оболочки сосуда, играет роль агониста адгезии тромбоцитов и ее активации. Связывание тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном стимулирует секрецию АДФ , ТХА2 и серотонина , присутствующих в гранулах тромбоцитов. [ 4 ]
АДФ-зависимая агрегация опосредуется двумя рецепторами: пуринергический P2Y1 , связанный с Gαq, опосредует форму в структуре тромбоцитов и запускает процесс агрегации. [ 5 ] Тромбоксан А2 (TX2) оказывает положительное влияние на активацию тромбоцитов. Он производится путем оксигенации арахидоновой кислоты двумя ферментами: циклоксигеназой и тромбоксан А2-синтазой. Эффекты TX2 опосредуются рецепторами, связанными с G-белком, подтипами TPα и TPβ. Оба рецептора опосредуют стимуляцию фосфолипазы С, вызывая повышение внутриклеточных уровней инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерина . Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает увеличение концентрации Са, а высвобождение диацилглицерина активирует ПКС . TPα стимулирует уровни цАМФ, тогда как TPβ ингибирует уровень внутриклеточного цАМФ. [ 6 ] Серотонин, 5-НТ, представляет собой амин, синтезируемый в кишечнике, и он высвобождается в кровоток после активации пресинаптических нейронов или стимуляции энтерохромаффинных клеток . Позже он секвестрируется тромбоцитами с помощью чувствительных к антидепрессантам переносчиков 5-HT (SERT) и попадает в гранулы тромбоцитов с помощью везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). После секреции 5-НТ усиливает действие протромботических агентов за счет связывания с 5-НТ2-рецепторами. [ 7 ]
Первичные ингибиторы гемостаза
[ редактировать ]Тромборегуляция также отвечает за регулирование процесса удаления тромбов, называемого первичным торможением гемостаза. Эти ингибиторы представляют собой вещества, которые предотвращают образование тромбов, предотвращая адгезию тромбоцитов. Ингибирование тромбоцитов важно для предотвращения тромботических эпизодов или образования тромбов и, следовательно, предотвращения сердечных приступов и инсультов. Некоторыми первичными ингибиторами гемостаза являются цАМФ, простациклин, PGE1 и кистрин. цАМФ, циклический аденозинмонофосфат , фосфорилирует мессенджеры посредством протеинкиназы А (ПКА). Эти сигнальные элементы включают тромбоксан А2 , рецептор типа α, фосфолипазу Cβ3 и рецепторы IP3. Сигнализация в тромбоцитах очень чувствительна к уровням цАМФ. [ 8 ] [ 9 ] Оксид азота (NO) стимулирует выработку цГМФ и, следовательно, активацию цГМФ-зависимой протеинкиназы (G-киназы). Эта киназа ингибирует передачу сигналов Gαq-фосфолипазы C-инозитол-1,4,5-трифосфата и мобилизацию кальция внутри клетки для тромбоксана А2. [ 10 ] PGI2, простациклин , связывается с IP-рецепторами, которые катализируют образование цАМФ. Этот процесс опосредуется GTP-связывающим белком G и аденилатциклазой . PGE1 связывается с IP-рецепторами. IP-рецепторы связываются с ионофорами , которые индуцируют секрецию АДФ и серотонина. PGE1 ингибирует секрецию факторов, стимулирующих агрегацию тромбоцитов, путем конкурентного ингибирования. [ 11 ] [ 12 ] Кистрин — белок-ингибитор агрегации тромбоцитов. Он принадлежит к гомологическому семейству антагонистов гликопротеина IIb-IIa. Кистрин имеет сайт адгезии, который связывается с GP IIb-IIIa. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Маркус, Аарон; Сафье, Ленор (апрель 1993 г.). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе» . Журнал ФАСЭБ . 7 (6): 516–522. дои : 10.1096/fasebj.7.6.8472890 . ПМИД 8472890 . S2CID 43022341 .
- ^ Руис Аргуэльес, Гильермо Х. (2009). Основы гематологии (на испанском языке) (4-е изд.). Медицинская редакция Panamericana.
- ^ Брасс, Лоуренс (сентябрь 2003 г.). «Активация тромбина и тромбоцитов» . Грудь . 125 (3 доп): 18С–25С. doi : 10.1378/chest.124.3_suppl.18S . ПМИД 12970120 .
- ^ Фьюри, Брюс; Барбара, Фьюри (декабрь 2005 г.). «Образование тромбов in vivo» . Журнал клинических исследований . 115 (12): 3355–3362. дои : 10.1172/jci26987 . ПМК 1297262 . ПМИД 16322780 .
- ^ Маркус, Аарон; Сафье, Ленор (апрель 1993 г.). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе» . Журнал ФАСЭБ . 7 (6): 516–522. дои : 10.1096/fasebj.7.6.8472890 . ПМИД 8472890 . S2CID 43022341 .
- ^ Маркус, Аарон; Сафье, Ленор (апрель 1993 г.). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе» . Журнал ФАСЭБ . 7 (6): 516–522. дои : 10.1096/fasebj.7.6.8472890 . ПМИД 8472890 . S2CID 43022341 .
- ^ Руис Аргуэльес, Гильермо Х. (2009). Основы гематологии (на испанском языке) (4-е изд.). Медицинская редакция Panamericana.
- ^ Морис, Д.Х.; Хаслам, Р.Дж. (май 1990 г.). «Молекулярные основы синергического ингибирования функции тромбоцитов нитровазодилататорами и активаторами аденилатциклазы: ингибирование распада циклического АМФ циклическим ГМФ» . Молекулярная фармакология . 37 (5): 671–681. ПМИД 2160060 .
- ^ Зисс, Вольфганг; Эдуардо, Лапетина (1990). «Функциональная связь между фосфорилированием циклического АМФ-зависимого белка и ингибированием тромбоцитов» . Биохимический журнал . 271 (3): 815–819. дои : 10.1042/bj2710815 . ПМЦ 1149637 . ПМИД 1700902 .
- ^ Ван, Гуанд-Ронг; Ян, Чжу; Халушка, Перри; Линкольн, Томас; Мендельшон, Майкл (1998). «Механизм ингибирования тромбоцитов оксидом азота: фосфорилирование тромбоксана in vivo циклической GMP-зависимой протеинкиназой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (9): 4888–4893. дои : 10.1073/pnas.95.9.4888 . ЧВК 20183 . ПМИД 9560198 .
- ^ Ию, Дэвид; Юттнер, Мадлен; Гленн, Джеки Р.; Уайт, Энн Э.; Джонсон, Эндрю Дж.; Фокс, Сьюзен С.; Гептинсталл, Стэн (2011). «PGE1 и PGE2 изменяют функцию тромбоцитов через различные простаноидные рецепторы». Простагландины и другие липидные медиаторы . 94 (1–2): 9–16. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2010.11.001 . ПМИД 21095237 .
- ^ Фенштейн, МБ; Фрейзер, К. (1975). «Секреция и агрегация тромбоцитов человека, индуцированные ионофорами кальция. Ингибирование PGE1 и дибутирилциклическим AMP» . Журнал общей физиологии . 66 (5): 561–581. CiteSeerX 10.1.1.283.2493 . дои : 10.1085/jgp.66.5.561 . ПМК 2226221 . ПМИД 172596 .
- ^ Адлер, М; Лазаурс, РА; М.С., Деннис; Г, Вагнер (июль 1991 г.). «Структура раствора кистрина, мощного ингибитора агрегации тромбоцитов антагониста GP IIb-IIa». Наука . 253 (5018): 445–448. дои : 10.1126/science.1862345 . ПМИД 1862345 .