Дарья Хазуда

Дарья Хазуда
Альма-матер	Университет Рутгерса , Государственный университет Нью-Йорка в Стоуни-Брук
Известный	разработка первого одобренного ингибитора интегразы ВИЧ
Научная карьера
Поля	Биология , Биохимия
Учреждения	Мерк

Дарья Дж. Хазуда — биохимик, известный открытием первых ВИЧ ингибиторов переноса цепей интегразы (InSTI) и руководителем разработки первого ингибитора интегразы ВИЧ, получившего одобрение FDA , Isentress ( ралтегравир ). Ее лаборатория также определила механизм действия этих ингибиторов и способы, которыми вирус может развить устойчивость к ним. Хазуда также провел обширные исследования и возглавил разработку противовирусных препаратов для лечения вируса гепатита С (ВГС), включая Элбасвир и Гразопревир . В настоящее время она занимает должность вице-президента по обнаружению инфекционных заболеваний в компании Merck и главного научного директора Кембриджского исследовательского научного центра MRL.

Ранняя жизнь и образование

Хазуда вырос в городке Хиллсборо, штат Нью-Джерси . Ее отец был инженером, а мать работала в отделе соблюдения нормативных требований компании Janssen Pharmaceutica (ныне часть Johnson & Johnson). по специальности приветствующий В 1977 году она окончила среднюю школу Хиллсборо . Первоначально она получила степень доктора медицины в Джорджтаунском университете , но влюбилась в исследования, работая неполный рабочий день в лаборатории, и решила заняться разработкой лекарств. Она получила степень бакалавра наук в Университете Рутгерса , а затем степень доктора биохимии в Университете штата Нью-Йорк в Стоуни-Брук , где она тренировалась у Ченг-Вэнь Ву . Затем она прошла постдокторскую исследовательскую стажировку в Смите, Клайне и Френч на кафедре молекулярной генетики.

Карьера и исследования

Хазуда присоединилась к компании Merck в 1989 году, где она начала свою карьеру в качестве старшего биохимика-исследователя в исследовательской группе противовирусных препаратов. Первоначально ей поручили работать над гриппом, но она попросила перевести ее на исследования ВИЧ. Она продолжает курировать исследования компании Merck в области ВИЧ, в том числе разработку антиретровирусных препаратов длительного действия. Она также сыграла важную роль в разработке противовирусных препаратов для лечения вируса гепатита С (ВГС), возглавив разработку противовирусных препаратов для лечения вируса гепатита С (ВГС), включая Элбасвир и Гразопревир . Кроме того, в качестве главного научного сотрудника исследовательской лаборатории Merck Кембриджского исследовательского научного центра она курирует исследования взаимодействия между микробиомом человека и иммунитетом. Ранее она занимала должность глобального директора по научным вопросам противовирусных препаратов в подразделении Global Human Health компании Merck, а также руководила отделом фундаментальных исследований исследовательского центра Merck в Вест-Пойнте.

Хазуда входит в редакционную коллегию журнала Американского химического общества по исследованиям в области противоинфекционных средств и журнала по искоренению вирусов. Ранее она работала в научно-консультативных советах Центра исследований СПИДа (CFAR) Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Института Гладстона , а также в Консультативном комитете НИЗ по исследованию СПИДа (ARAC). Она является членом Форума совместных исследований ВГС, Совета научных консультантов NCI по фундаментальным наукам и Консультативного совета научной программы Американского фонда исследований СПИДа ( AMFAR ).

Исследования ингибиторов интегразы ВИЧ-1

Как ретровирус, ВИЧ имеет геном РНК, который он обратно транскрибирует в копию двухцепочечной ДНК, которую затем вставляет в геном клетки-хозяина. Эта вставка осуществляется ферментом интегразой , который выполняет несколько последовательных функций: он связывается с концами вирусной ДНК и обрабатывает их, удаляя пару нуклеотидов с каждого конца. Затем он помогает 3'OH вирусной ДНК атаковать фосфодиэфирный остов ДНК хозяина, расщепляя его в месте интеграции и прикрепляя вирусную ДНК на этапе, называемом переносом цепи. Клеточные ферменты затем заполняют пробелы.

Хазуда не был первым и единственным ученым, работавшим над разработкой ингибиторов интегразы. Однако, в то время как большинство ученых были сосредоточены на блокировании ранних этапов (и не добились большого успеха), Хазуда сосредоточился на более позднем этапе, переносе цепи. Чтобы выявить ингибиторы этого этапа, ей пришлось разработать новый метод анализа, в котором использовались имитаторы вирусной «донорской ДНК», прикрепленные к лункам планшета и помеченные целевой ДНК. Активность переноса цепи интегразы измеряли по прилипанию меченой ДНК к лунке после отмывания непрореагировавших продуктов. Анализ сработал, но был несовместим с имеющимися роботами, поэтому ей и двум ассистентам в течение нескольких месяцев в 1999 году пришлось вручную откапывать более 250 000 соединений.

В 2000 году ее группа опубликовала две ключевые статьи, показывающие возможность создания эффективных ингибиторов интегразы. Она продемонстрировала, что идентифицированные ею ингибиторы действуют как ингибиторы переноса цепи интегразы (InSTI), связываясь с вирусной ДНК-связанной интегразой, хелатируя ионы магния в активном центре и тем самым предотвращая связывание комплекса с клеточной ДНК. Благодаря сотрудничеству с исследователями компании Merck в Риме был обнаружен ралтегравир (Изентресс) – первоначально он разрабатывался как потенциальный ингибитор полимеразы гепатита С, который оказался неэффективным для этой цели. Он был одобрен FDA для использования у пациентов с ВИЧ в октябре 2007 года.

Почести и награды

Хазуда получил премию Берни Филда за лекцию и премию Дэвида Барри DART (Разработка антиретровирусной терапии). Ингибитор интегразы, разработку которого она возглавляла, Isentress ( ралтегравир ), был удостоен премии Prix Galien в 2008 году. За эту работу она была удостоена итальянской премии Premio Galeno. В 2019 году Университет штата Огайо вручил ей Премию за выдающуюся исследовательскую карьеру. В 2017 году она входила в команду химиков, удостоенных награды «Герои химии» Американского химического общества за разработку комбинированной терапии ВГС Эльбасвир/Гразопревир. В 2010 году она была избрана членом Американской академии микробиологии .

Ключевые документы

• Хазуда, Дарья Дж.; Фелок, Питер; Уитмер, Марк; Вулф, Эбигейл; Стиллмок, Кара; Гроблер, Джей А.; Эспесет, Эми; Габриельский, Лори; Шлейф, Уильям; Блау, Кэрол; Миллер, Майкл Д. (28 января 2000 г.). «Ингибиторы переноса цепи, предотвращающие интеграцию и ингибирующие репликацию ВИЧ-1 в клетках» . Наука . 287 (5453): 646–650. Бибкод : 2000Sci...287..646H . дои : 10.1126/science.287.5453.646 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   10649997 .
• Эспесет, Эми С.; Фелок, Питер; Вулф, Эбигейл; Уитмер, Марк; Гроблер, Джей; Энтони, Невилл; Эгбертсон, Мелисса; Меламед, Джеффри Ю.; Янг, Стив; Хэмилл, Теренс; Коул, Джеймс Л. (10 октября 2000 г.). «Ингибиторы интегразы ВИЧ-1, которые конкурируют с субстратом целевой ДНК, определяют уникальную конформацию переноса цепи для интегразы» . Труды Национальной академии наук . 97 (21): 11244–11249. Бибкод : 2000PNAS...9711244E . дои : 10.1073/pnas.200139397 . ISSN   0027-8424 . ПМК   17185 . ПМИД   11016953 .
• Гроблер, Джей А.; Стиллмок, Кара; Ху, Бинхуа; Уитмер, Марк; Фелок, Питер; Эспесет, Эми С.; Вулф, Эбигейл; Эгбертсон, Мелисса; Буржуа, Мишель; Меламед, Джеффри; Вай, Джон С. (14 мая 2002 г.). «Механизм ингибитора дикетокислоты и интеграза ВИЧ-1: значение связывания металлов в активном центре ферментов фосфотрансфераз» . Труды Национальной академии наук . 99 (10): 6661–6666. Бибкод : 2002PNAS...99.6661G . дои : 10.1073/pnas.092056199 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   124459 . ПМИД   11997448 .