✖


Jump to content

Ген-модификатор заболевания человека

Ген -модификатор заболевания человека представляет собой ген-модификатор. [ 1 ] [ 2 ] это изменяет экспрессию человеческого гена в другом локусе , что, в свою очередь, вызывает генетическое заболевание . В то время как медицинская генетика имеет тенденцию различать моногенные признаки, регулируемые простым, менделевским наследованием , и количественные признаки с кумулятивными, многофакторными причинами, все больше данных свидетельствует о том, что болезни человека существуют в непрерывном спектре между ними. [ 3 ]

В контексте заболеваний человека термины «ген-модификатор» и « олигоген » имеют схожие значения, а характеристика конкретного локуса зависит от характеристики фенотипа ( эффектов), который он вызывает или модифицирует. Термин «ген-модификатор» может означать ген, в котором генетическая вариация модифицирует эффекты мутации в главном локусе , но не влияет на нормальное состояние, условие, которое не обязательно соблюдается для олигогенных взаимодействий. [ 1 ] Изучение заболеваний, возникающих в результате взаимодействия между генами, важно для понимания генетической основы заболеваний. Для этих целей полезно изучение как генов-модификаторов, так и олигогенов.

Теоретическое происхождение

[ редактировать ]

Ранние теории, которые установили вероятное существование генов-модификаторов и взаимодействие генов как детерминантов фенотипической изменчивости, возникли из теорий эволюции, особенно эволюции состояния аллельного доминирования. Хотя многие проницательные ранние теоретики внесли свой вклад в современное понимание генов-модификаторов, здесь особое внимание уделяется теориям Рональда А. Фишера , Сьюэлла Райта и Джона Б.С. Холдейна . Фишер и Райт предложили несколько противоположные теории эволюции доминирования в 1928 и 1931 годах соответственно. Оба пытались объяснить наблюдение, согласно которому в подавляющем большинстве случаев аллели дикого типа доминировали в большинстве вредных мутаций. [ 4 ] Их теории эволюции доминирования имели далеко идущие последствия для областей эволюции, популяционной и количественной генетики, а также биохимии и заложили раннюю основу современного понимания генов-модификаторов болезней человека.

Фишер предположил, что, поскольку отрицательное селективное давление сильнее всего направлено против доминантных вредных мутаций, возникающие de novo мутации изначально являются кодоминантными , но развивают рецессивность за счет накопления аллелей-модификаторов в других локусах, которые ослабляют невыгодные фенотипы. [ 5 ] Он привел эксперименты по селекции настурции и дрозофилы , в которых особый мутантный фенотип теряется при последовательных ауткроссингах и восстанавливается при инбридинге потомства. [ 6 ] Он утверждал, что путем ауткроссинга селекционер отбирает для модификации факторы, которые ослабляют мутантный фенотип, а путем инбридинга и ограничения генофонда модификаторов восстанавливается доминирование мутации. Важно отметить, что Фишер утверждает, что «даже в небольших изолированных стадах существует достаточное разнообразие модифицирующих факторов», чтобы наблюдать эту эволюцию доминирования в наблюдаемой последовательности поколений. [ 6 ]

Райт бросил вызов теории Фишера и предположил, что доминирование аллелей дикого типа развивается не за счет отбора модификаторов, а за счет отбора физиологических границ биохимических путей, что часто позволяет им функционировать даже при возникновении мутаций, например, в компонентах ферментов. Он утверждал, что последствия конкуренции и генетического дрейфа в популяциях, ограниченных в генетическом разнообразии, превзойдут слабое давление отбора, действующее на аллели-модификаторы с номинальными фенотипическими последствиями. [ 7 ] [ 4 ]

В конечном итоге объяснение Райта эволюции доминирования получило наибольшую поддержку со стороны биохимиков-экспериментаторов и генетиков, а затем и теоретиков. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] но именно теория Фишера впервые ввела концепцию генов-модификаторов.

В области генов-модификаторов наиболее важные ответы на теорию Фишера исходил от Холдейна. Холдейн показал, что, вопреки аргументам Фишера, несмотря на снижение интенсивности отбора на доминирование в самоопыляемых популяциях, доминирование часто чаще встречается у инбредных, чем у аутбредных видов растений. [ 10 ] В 1941 году Холдейн применил генетическую модель генов-модификаторов, возникшую на основе теории эволюции доминирования, к фенотипическим вариациям заболеваний у людей. Он проанализировал данные, собранные Джулией Белл, о наследственности нескольких заболеваний человека с количественными фенотипами, в частности, с разницей в возрасте начала. [ 11 ] На основе этих данных Холдейн пришел к выводу, что ни один фактор не может быть ответственным за наблюдаемые фенотипические вариации при тех заболеваниях, которые считались простыми моногенными. Он предложил очень простую теорию, которая сегодня эффективна при изучении олигогенных и сложных генетических нарушений человека. Холдейн предположил, что существуют три возможных источника наблюдаемых фенотипических вариаций моногенных признаков: [ 11 ]

  1. различия в самом главном гене
  2. различия в модификации генов
  3. различия в окружающей среде

Модельные заболевания

[ редактировать ]

Холдейн обеспечил фундаментальную теоретическую основу существования генов-модификаторов. Новые экспериментальные данные подтвердили вероятное существование и важность генов-модификаторов генетических заболеваний человека, и несколько заболеваний служат моделями для развития этих новых данных.

Фенилкетонурия

[ редактировать ]

Характеристика метаболического нарушения, фенилкетонурия (ФКУ), представляет собой развитие первоначального биохимического открытия, которое послужило основой для генетических исследований и привело к пониманию того, что генетическая гетерогенность внутри основного локуса и в дополнение к нему ответственна за вариации клинических фенотипов. [ 3 ] В 1953 г. Г.А. Джервис определил дефект печеночного фермента фенилаланингидроксилазы (ПАУ) как причину ФКУ. [ 12 ] Это привело к пониманию того, что аберрантный метаболизм фенилаланина ответственен за наблюдаемый фенотип, и к разработке методов диагностики, измеряющих уровни фенилаланина в крови или моче. [ 13 ] Важно отметить, что развитие клинической диагностики способствовало лучшей характеристике фенотипических вариаций, что привело к появлению теорий о том, что генетическая изменчивость может лежать в основе этих наблюдений. В 1983 году Ву и др. картировали и клонировали этот ген PAH, подтверждая теоретическую аллельную гетерогенность. [ 14 ] Важно отметить, что с течением времени наблюдалась фенотипическая гетерогенность, необъяснимая аллельной гетерогенностью в гене PAH, и были охарактеризованы новые мутации в рециркуляции тетрагидробиоптерина, например, Blau et al. в 1993 году. [ 15 ]

Муковисцидоз

[ редактировать ]

Исследования муковисцидоза (МВ) демонстрируют прогресс от генетической к молекулярной характеристике основного локуса, CFTR. В 1985 году этот ген был картирован с помощью анализа сцепления Цуй и др., [ 16 ] а в 1989 году этот ген был клонирован Риорданом и др. [ 17 ] Когда анализ аллельных вариаций в CFTR оказался недостаточным для получения надежных корреляций генотип-фенотип или для объяснения полной фенотипической гетерогенности при CF, возникло подозрение на существование локусов-модификаторов и были проведены исследования ассоциаций, такие как Zielenski et al. в 1999 году идентифицировали и охарактеризовали эти локусы. [ 18 ]

Применение к генетическим заболеваниям

[ редактировать ]

Характеристика генов-модификаторов заболеваний человека и олигогенного наследования обещает понимание обилия фенотипических вариаций в заболеваниях человека, что представляет собой серьезную проблему для индивидуально эффективных методов лечения. Характеристика этих фенотипов и генов, ответственных за них, основывалась на сочетании молекулярных методов, обычно используемых для характеристики простых моногенных заболеваний, и статистических методов, обычно используемых для характеристики сложных признаков . [ 3 ]

Понимание механизма генов-модификаторов заболеваний и олигогенного наследования может дать уникальную информацию о функциях межгенных взаимодействий, которые лежат в основе заболеваний человека. В настоящее время для многих моногенных заболеваний разработаны методы молекулярной характеристики механизмов заболевания, но эти исследования не улучшают понимание генетических взаимодействий и их фенотипических последствий. Методология изучения сложных признаков носит преимущественно статистический характер и охватывает большие популяции людей, в которых генетическими модификаторами невозможно манипулировать экспериментально. Таким образом, в человеческих популяциях роль генетических модификаторов часто устанавливается на основе статистических данных без доказательств причинно-следственной связи или возможности функциональной характеристики. Изучение модификаторов заболеваний человека и олигогенных заболеваний — это гибридная область, которая может дать уникальное и всестороннее понимание сложных механических причин заболеваний человека, необходимое для разработки эффективных методов лечения. [ 3 ]

Охарактеризовать сложные мультигенные взаимодействия, ответственные за заболевание, а также разработать эффективные методы лечения чрезвычайно сложно, а молекулярные механизмы немногих олигогенных заболеваний выяснены. Пигментный ретинит — одно из заболеваний, при котором идентифицированы гены, ответственные за фенотипические вариации, и охарактеризованы молекулярные механизмы их взаимодействия. [ 3 ] Обнаружены мутации в гене RDS человека, которые снижают образование функциональных гомодимеров белка Rds-Rds, а при дигенном наследовании мутации в ROM1 предотвращают тетрамеризацию гомодимеров Rds-Rds и Rom1-Rom1. В состоянии двойного мутанта дозировка функционального тетрамерного комплекса достаточно снижена, чтобы вызвать RP. [ 19 ] [ 20 ]

Если не считать задачи глубокого понимания молекулярной основы сложных заболеваний, изучение генов-модификаторов и олигогенов может улучшить клинические диагнозы и прогнозы за счет комбинаторного повышения точности корреляций генотип-фенотип и перехода от клинической опоры на эпидемиологические данные к генетическим и генетическим исследованиям, специфичным для конкретного пациента. биологические данные. В конечном счете, разработка методов лечения заболеваний человека, основанных на понимании их молекулярных механизмов, является сложной задачей. В случае, когда мультигенные взаимодействия приводят к заболеванию, необходимо предпринять ряд тщательных методологических шагов для определения этих механизмов.

В обычном случае, когда основной локус причинно связан с заболеванием, но существуют значительные, необъяснимые фенотипические вариации, этот процесс открытия обычно начинается с установления наследственности фенотипа заболевания и обоснованной вероятности того, что гены-модификаторы вносят вклад в наблюдаемый фенотип. вариация. Процесс начинается с идентификации локусов-модификаторов и функционального определения механизмов их взаимодействия с другими генами, вызывающими заболевания, и завершается открытием и разработкой эффективных методов лечения заболеваний, основанных на механистическом понимании функций генов-модификаторов. Для опытных исследователей, использующих современные методы, каждый шаг в этом процессе лечения генетических заболеваний человека путем изучения взаимодействия генов-модификаторов представляет собой серьезную проблему.

Определение характеристик взаимодействия генов-модификаторов, возможно, не самый простой подход к лечению болезней. Это, безусловно, верно в случае, когда гены-модификаторы не существуют или функционально не способствуют интересующему фенотипу заболевания. Таким образом, первый шаг по установлению вероятности того, что гены-модификаторы действительно существуют и способствуют наблюдаемой изменчивости, имеет решающее значение для описанного исследовательского процесса. Обычно это делается путем исключения других источников гетерогенности как вероятных причин фенотипических изменений интересующего заболевания. Вспоминая модель Холдейна, эти источники обычно классифицируются как 1) генетическая изменчивость в главном локусе, 2) другие источники генетической гетерогенности, которые включают, помимо прочего, гены-модификаторы, и 3) влияние окружающей среды. [ 11 ]

Установление остаточной наследственности

[ редактировать ]

Решающее значение для эффективного изучения молекулярной основы генетических заболеваний человека с помощью генетических модификаторов имеет первое установление того, что клинические вариации фенотипа не могут быть иначе объяснены такими факторами, как гетерогенность основного локуса или влияние окружающей среды. Методы установления наследственности заболеваний, связанных с генами-модификаторами, можно разделить на семейные исследования и исследования всей популяции.

Семейные исследования фенотипической изменчивости и наследственности с целью установления существования локусов-модификаторов оказались основанными на фундаментальных принципах. Если в основе наблюдаемой фенотипической изменчивости лежит гетерогенность локусов-модификаторов, то в целом, чем более сходны их генетические основы, тем более схожими будут их фенотипы. Таким образом, межсемейная фенотипическая изменчивость будет больше, чем внутрисемейная. [ 1 ] Исследователи используют исследования братьев и сестер и близнецов , например, для оценки наследственности фенотипа, контролируя источники вариаций, такие как гетерогенность основного локуса и влияние окружающей среды. В одном из таких примеров Vanscoy et al. сравнить функцию легких у пар монозиготных и дизиготных близнецов, а также у братьев и сестер с муковисцидозом (МВ). Сравнивая корреляции фенотипов между родственниками, они оценивают, используя несколько моделей, коэффициенты наследуемости функции легких, превышающие 0,5, после поправки на вариации генотипа главного локуса (CFTR) и других источников вариаций. [ 21 ] и эта значительная доля источников вариаций требует дальнейшего изучения для характеристики этих факторов.

Подходы, основанные на изучении всей популяции, являются еще одним важным методом демонстрации вероятности взаимодействия генов-модификаторов. Эти подходы обычно включают более сложное статистическое моделирование, но в конечном итоге служат той же цели, что и семейные исследования, путем контроля источников фенотипической вариативности в популяциях заболеваний для оценки степени остаточной наследственности, приписываемой локусам-модификаторам. Векслер и др. использовать эти методы на выборке из примерно 4000 пациентов с болезнью Хантингтона (БГ) из одной из наиболее хорошо изученных популяций в мире в Венесуэле, чтобы оценить, что около 40% остаточных изменений в возрасте начала заболевания обусловлены неидентифицированными генетическими локусами, помимо локуса БХ. . [ 22 ]

Идентификация локусов модификаторов

[ редактировать ]

Вероятно, наиболее важным для понимания роли локусов-модификаторов в возникновении генетических заболеваний человека является их идентификация. Размер и сложность человеческого генома делают эту задачу сложной. Методы идентификации локусов-модификаторов можно разделить на три основных подхода: корреляции генотип-фенотип, исследования сцепления и ассоциации, а также экспериментальный фенотипический анализ на животных моделях. [ 3 ]

Обычно предположения об ответственности локусов-модификаторов за фенотипические вариации заболеваний человека возникают из наблюдений корреляций генотип-фенотип, которые отклоняются от простого менделевского наследования мутаций в одном локусе. Синдром Барде-Бидля (BBS) представляет собой один из таких примеров. BBS представляет собой генетически гетерогенное заболевание, по меньшей мере, с 6 известными причинными локусами. Первоначально считалось, что заболевание вызывает рецессивное наследование мутаций в любом из этих локусов, но как только был клонирован первый ген BBS, BBS6, анализ мутаций и гаплотипов показал, что некоторые мутации не соответствуют ожидаемой моногенной рецессивной передаче. [ 3 ] Кацанис и др. были первыми, кто продемонстрировал феномен «триаллельного» наследования, формы дигенного наследования BBS, которое первоначально, казалось, передавалось рецессивным путем. При генотипировании 163 родословных BBS они продемонстрировали, что для проявления заболевания, вероятно, требуется наличие трех мутантных аллелей, в том числе в BBS2, BBS6 и, возможно, в других локусах. [ 23 ] и они определили дигенный механизм наследования того, что ранее считалось простым менделевским расстройством.

Анализ генетического сцепления и исследования ассоциаций являются широко используемыми методами идентификации локусов-модификаторов. Появление новых генетических маркеров и методов автоматического генотипирования привело к большому разнообразию применений этих исследований. [ 24 ] Общие методологии, используемые для идентификации локусов-модификаторов заболеваний человека, включают анализ сцепления в семьях, исследования ассоциаций-кандидатов и исследования ассоциаций всего генома.

В качестве примера исследования семейной связи генотипирование и анализ сцепления, проведенный в популяции из 197 сибпар и их родителей, выявили один ген-модификатор, ответственный за мекониевую непроходимость, фенотип кишечной непроходимости, обнаруженный у подгруппы пациентов с МВ. [ 18 ] Их исследование представляет собой пример полезности и осуществимости анализа сцепления при идентификации локусов-модификаторов с помощью простого генотипирования и анализа сцепления, особенно когда изучаемые фенотипы являются бинарными и можно протестировать подмножество маркеров-кандидатов.

Исследования ассоциаций, полногеномные или биологически обоснованные подходы-кандидаты также могут выявить локусы-модификаторы. Чтобы идентифицировать гены, ответственные за заболевание, в ассоциативных исследованиях обычно сравнивают случайные и контрольные популяции с фенотипическими признаками интересующего заболевания и без них соответственно. Чтобы идентифицировать локусы-модификаторы интересующих заболеваний, для которых обычно устанавливаются основные причинные локусы, исследователи рассматривают популяцию, состоящую только из людей, пораженных этим заболеванием. Распределение маркерного генотипа сравнивается у пациентов с представляющими интерес «модифицированными» фенотипами и без них для обнаружения маркеров в неравновесии по сцеплению с потенциальными локусами-модификаторами. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Исследования ассоциаций для обнаружения маркеров, связанных с локусами-модификаторами, требуют больших популяций и плотных карт геномных маркеров, особенно для обнаружения маркеров с тонким влиянием на фенотипы, для которых количественная оценка или дихотомизация могут быть затруднены. Поскольку эти типы ассоциативных исследований ограничены популяциями пациентов, страдающих каким-либо заболеванием, основной задачей является сбор значительной популяции, которая придаст исследованию достаточную статистическую мощность. [ 1 ] В то время как общегеномные подходы к изучению ассоциаций являются систематическими и всеобъемлющими, подходы-кандидаты избавляют исследователя от некоторой строгости статистического анализа, например, уменьшая необходимость в многочисленных корректировках тестирования, но требуют осознанного выбора кандидатов. [ 1 ]

Милет и др. провели исследование-кандидат ассоциации модификаторов генетического гемохроматоза (GH), чтобы объяснить его вариабельную пенетрантность. Хотя большинство случаев ГР вызвано мутациями в гене HFE, они сосредотачиваются на генах двух потенциальных путей: тех, которые участвуют в ГР, не связанном с HFE, и тех, которые участвуют в экспрессии гормона запаса железа гепсидина, и находят доказательства того, что несколько распространенных SNP в эти кандидаты изменяют уровни ферритина в сыворотке. [ 25 ] Идентифицированные локусы-модификаторы установили свою роль в метаболизме железа, и при очень простой интерпретации их результаты открывают будущие возможности для функциональных исследований, что является следствием их информированного кандидатского подхода.

Корвол и др. провели полногеномное исследование ассоциаций для выявления модификаторов заболевания легких CF, выявив пять ассоциированных локусов. Их методы иллюстрируют большой размер выборки, необходимый для проведения статистически мощного анализа, способного идентифицировать локусы с относительно небольшими эффектами. Чтобы получить большую популяцию из 6365 пациентов, они объединяют данные о новых и ранее зарегистрированных субъектах и ​​используют линейные смешанные модели, которые позволяют включать затронутых братьев и сестер. [ 27 ] Консорциум генетических модификаторов болезни Хантингтона (GeM-HD) провел аналогичное полногеномное исследование ассоциации, первое, которое продемонстрировало локусы-модификаторы, модулирующие возраст начала фенотипа при болезни Хантингтона (БГ). Их анализ был проведен на популяции из 1089 человек, страдающих HD, генетические образцы которых собирались в течение почти 30 лет. [ 26 ]

Корреляции генотипа-фенотипа, а также анализ связей и ассоциаций у людей могут эффективно идентифицировать гены-модификаторы со статистической поддержкой, но не устанавливают функциональные или причинные эффекты генов-модификаторов. Хотя генетическим фоном нельзя экспериментально манипулировать в человеческих популяциях, трансгенная экспрессия генов-модификаторов на животных моделях эффективно использовалась, чтобы показать, что вариации в определенных локусах могут вызывать фенотипические вариации. Например, Икеда и др. установили, что moth1 является геном-модификатором гена Tub, мутации в котором вызывают ожирение, дегенерацию сетчатки и потерю слуха у Tubby мышей. [ 28 ] [ 3 ] В форме дикого типа белок Mtap1a, кодируемый нейронально экспрессируемым moth1, защищает от потери слуха. Икеда и др. посредством трансгенной экспрессии на мышах показали, что полиморфизм последовательности Mtap1a имеет решающее значение в возникновении фенотипа потери слуха, связанного с мутацией гена Tub. [ 28 ]

Необъяснимая наследственность

[ редактировать ]

Необъяснимые вариации фенотипа заболеваний человека представляют собой сложную проблему, и при наличии устоявшихся методологий идентификации и характеристики генов-модификаторов возникает соблазн использовать их в качестве объяснения, потенциально способного привести к лучшему пониманию биологических механизмов заболеваний, например, путем охарактеризовали взаимодействия между генными продуктами. [ 1 ]

Но идентификация новых локусов-модификаторов является сложной задачей, и она становится еще более сложной, поскольку те варианты, которые легче всего обнаружить с помощью современных методов, все чаще идентифицируются и характеризуются. Тем не менее, для большинства генетических заболеваний человека менее 20% наследственности объясняется известными вариантами. [ 29 ] Некоторые утверждают, что необъяснимая наследственность может быть связана со многими редкими вариантами, которые типичные исследования ассоциаций не предназначены для выявления, или со структурными генетическими вариациями . Хотя сложная идентификация новых генетических вариантов, возможно, не является самым эффективным подходом к разработке лекарств с механистической информацией, она может привести к разработке более безопасных, индивидуализированных и эффективных стратегий вмешательства, оценки рисков и прогнозов. [ 30 ]

Зук и др. утверждают, что биомедицинские исследования должны быть сосредоточены на взаимодействии молекулярных механизмов уже обнаруженных генетических вариантов. Они утверждают, что генетические взаимодействия являются обычным явлением. Широко используемые оценки наследственности в узком смысле, отношение аддитивной генетической вариативности (рассчитанной на основе измеренных эффектов известных вариантов) к общей фенотипической дисперсии (выведенной на основе популяционных данных), предполагают аддитивные эффекты в эффектах наследственности вариантов. Для большинства человеческих качеств эта доля остается ниже 0,2. Они утверждают, что предположение о том, что эффекты наследственности являются аддитивными, переоценивает наследственность, приписываемую всем генетическим вариациям, лежащим в основе заболевания, и, таким образом, недооценивает долю наследственности, приписываемую уже обнаруженным. Таким образом, утверждают они, исследования должны быть сосредоточены на молекулярных основах уже открытых вариантов, поскольку оценки обнаруженных источников наследственности ошибочны, а доказательств существования неоткрытых генетических модификаторов недостаточно. Более того, «доля фенотипической вариативности, объясняемой вариантом в человеческой популяции, является заведомо плохим предиктором важности гена для биологии или медицины», а эффективные терапевтические средства могут быть нацелены на продукты генов, которые объясняют очень мало клинически наблюдаемых явлений. вариации фенотипа. [ 29 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Женен Э., Фейнгольд Дж., Клерже-Дарпу Ф. (2008). «Идентификация генов-модификаторов моногенного заболевания: стратегии и трудности» . Генетика человека . 124 (4): 357–68. дои : 10.1007/s00439-008-0560-2 . ПМЦ   2911473 . ПМИД   18784943 .
  2. ^ Холл Дж., Хортон В. (1997). «Ген-модификатор» . Генетический словарь. Рост, генетика и гормоны . Архивировано из оригинала 31 мая 2019 г. Проверено 23 мая 2016 г.
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Бадано Дж.Л., Кацанис Н. (2002). «Помимо Менделя: развивающийся взгляд на передачу генетических заболеваний человека». Обзоры природы. Генетика . 3 (10): 779–89. дои : 10.1038/nrg910 . ПМИД   12360236 . S2CID   4714288 .
  4. ^ Перейти обратно: а б Бурге Д (1999). «Эволюция доминирования» . Наследственность . 83 (Часть 1): 1–4. дои : 10.1038/sj.hdy.6885600 . ПМИД   10447697 .
  5. ^ Фишер Р.А. (март 1928 г.). «Возможная модификация ответа дикого типа на повторяющиеся мутации». Американский натуралист . 62 (679): 115–126. дои : 10.1086/280193 . hdl : 2440/15102 . S2CID   53370853 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Фишер Р.А. (октябрь 1931 г.). «Эволюция доминирования». Биологические обзоры . 6 (4): 345–368. дои : 10.1111/j.1469-185X.1931.tb01030.x . S2CID   54026983 .
  7. ^ Райт С. (1931). «Эволюция менделевских популяций» . Генетика . 16 (2): 97–159. дои : 10.1093/генетика/16.2.97 . ПМК   1201091 . ПМИД   17246615 .
  8. ^ Качер Х., Бернс Дж.А. (1981). «Молекулярная основа доминирования» . Генетика . 97 (3–4): 639–66. дои : 10.1093/генетика/97.3-4.639 . ПМК   1214416 . ПМИД   7297851 .
  9. ^ Орр Х.А. (1991). «Проверка теории доминирования Фишера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (24): 11413–5. дои : 10.1073/pnas.88.24.11413 . ПМЦ   53145 . ПМИД   1763055 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Холдейн Дж. Б. (февраль 1939 г.). «Теория эволюции доминирования». Журнал генетики . 37 (2): 365–374. дои : 10.1007/BF02982734 . S2CID   39855750 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с Холдейн Дж. Б. (январь 1941 г.). «Относительная важность основных и модифицирующих генов в определении некоторых заболеваний человека». Журнал генетики . 41 (2–3): 149–157. дои : 10.1007/BF02983018 . S2CID   21851525 .
  12. ^ Джервис Г.А. (1953). «Фенилпировиноградная олигофрения, дефицит фенилаланин-окисляющей системы». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 82 (3): 514–5. ПМИД   13047448 .
  13. ^ Гатри Р., Сьюзи А. (1963). «Простой фенилаланиновый метод выявления фенилкетонурии у больших групп новорожденных». Педиатрия . 32 : 338–43. ПМИД   14063511 .
  14. ^ Ву С.Л., Лидский А.С., Гюттлер Ф., Чандра Т., Робсон К.Дж. (1983). «Клонированный ген фенилаланингидроксилазы человека позволяет проводить пренатальную диагностику и выявлять носительство классической фенилкетонурии». Природа . 306 (5939): 151–5. дои : 10.1038/306151a0 . ПМИД   6316140 . S2CID   4273141 .
  15. ^ Блау Н., Тони Б., Хейцманн К.В., Дондт Дж.Л. (январь 1993 г.). «Дефицит тетрагидробиоптерина: от фенотипа к генотипу» (PDF) . Птеридины . 4 (1): 1–10. doi : 10.1515/pteridines.1993.4.1.1 . S2CID   53485331 .
  16. ^ Цуй Л.С., Бухвальд М., Баркер Д., Браман Дж.К., Ноултон Р., Шумм Дж.В. и др. (1985). «Локус муковисцидоза, определяемый генетически связанным полиморфным ДНК-маркером». Наука . 230 (4729): 1054–7. CiteSeerX   10.1.1.390.9197 . дои : 10.1126/science.2997931 . ПМИД   2997931 .
  17. ^ Риордан-младший, Ромменс Дж.М., Керем Б., Алон Н., Розмахель Р., Гржельчак З., Зеленски Дж., Лок С., Плавшич Н., Чоу Дж.Л. (1989). «Идентификация гена муковисцидоза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Наука . 245 (4922): 1066–73. дои : 10.1126/science.2475911 . ПМИД   2475911 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Зеленски Дж., Кори М., Розмахель Р., Маркевич Д., Азнарес И., Казальс Т. и др. (1999). «Обнаружение локуса модификатора муковисцидоза при мекониевой непроходимости на хромосоме 19q13 человека». Природная генетика . 22 (2): 128–9. дои : 10.1038/9635 . ПМИД   10369249 . S2CID   33851752 .
  19. ^ Левен С.Дж., Мориц О.Л., Молдай Р.С. (2001). «Молекулярная характеристика мутантов периферина-2 и rom-1, ответственных за дигенный пигментный ретинит» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22388–96. дои : 10.1074/jbc.M011710200 . ПМИД   11297544 .
  20. ^ Гольдберг А.Ф., Молдай РС (1996). «Дефектная сборка субъединиц лежит в основе дигенной формы пигментного ретинита, связанной с мутациями в периферине/rds и rom-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 13726–30. дои : 10.1073/pnas.93.24.13726 . ЧВК   19405 . ПМИД   8943002 .
  21. ^ Ванской Л.Л., Блэкман С.М., Коллако Дж.М., Бауэрс А., Лай Т., Нотон К., Алгир М., МакВильямс Р., Бек С., Гувер-Фонг Дж., Хамош А., Катлер Д., Каттинг ГР (2007). «Наследственность тяжести заболеваний легких при муковисцидозе» . Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 175 (10): 1036–43. дои : 10.1164/rccm.200608-1164OC . ПМЦ   1899267 . ПМИД   17332481 .
  22. ^ Совместный исследовательский проект США и Венесуэлы, Векслер Н.С., Лоример Дж., Портер Дж., Гомес Ф., Московиц С. и др. (2004). «Венесуэльские родственники показывают, что генетические факторы и факторы окружающей среды модулируют возраст начала болезни Хантингтона» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (10): 3498–503. дои : 10.1073/pnas.0308679101 . ПМЦ   373491 . ПМИД   14993615 .
  23. ^ Катсанис Н., Ансли С.Дж., Бадано Дж.Л., Эйхерс Э.Р., Льюис Р.А., Хоскинс Б.Е., Скамблер П.Дж., Дэвидсон В.С., Билз П.Л., Лупски Дж.Р. (2001). «Триаллельное наследование при синдроме Барде-Бидля, менделевском рецессивном заболевании». Наука . 293 (5538): 2256–9. дои : 10.1126/science.1063525 . ПМИД   11567139 . S2CID   41822166 .
  24. ^ Пульст С.М. (1999). «Анализ генетического сцепления» . Архив неврологии . 56 (6): 667–72. дои : 10.1001/archneur.56.6.667 . ПМИД   10369304 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Миле Дж., Деэ В., Бурген С., Жуаноль А.М., Моссер А., Перрен М., Морсе Дж., Бриссо П., Дэвид В., Денье Ю., Моссер Дж. (2007). «Общие варианты генов BMP2, BMP4 и HJV пути регуляции гепсидина модулируют пенетрантность гемохроматоза HFE» . Американский журнал генетики человека . 81 (4): 799–807. дои : 10.1086/520001 . ПМК   2227929 . ПМИД   17847004 .
  26. ^ Перейти обратно: а б Консорциум генетических модификаторов болезни Хантингтона (GeM-HD) (2015). «Идентификация генетических факторов, которые изменяют клиническое начало болезни Хантингтона» . Клетка . 162 (3): 516–26. дои : 10.1016/j.cell.2015.07.003 . ПМЦ   4524551 . ПМИД   26232222 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Корвол Х., Блэкман С.М., Боэль П.Ю., Галлинз П.Дж., Пейс Р.Г., Стоунбрейкер Дж.Р. и др. (2015). «Метаанализ общегеномных ассоциаций идентифицирует пять локусов-модификаторов тяжести заболевания легких при муковисцидозе» . Природные коммуникации . 6 : 8382. дои : 10.1038/ncomms9382 . ПМЦ   4589222 . ПМИД   26417704 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Икеда А., Чжэн К.Ю., Зубери А.Р., Джонсон КР, Наггерт Дж.К., Нишина П.М. (2002). «Белок 1А, ассоциированный с микротрубочками, является модификатором пухлого слуха (moth1)» . Природная генетика . 30 (4): 401–5. дои : 10.1038/ng838 . ПМК   2862212 . ПМИД   11925566 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Зук О, Хехтер Э, Сюняев С.Р., Ландер Э.С. (2012). «Тайна отсутствия наследственности: генетические взаимодействия создают фантомную наследственность» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (4): 1193–8. дои : 10.1073/pnas.1119675109 . ПМЦ   3268279 . ПМИД   22223662 .
  30. ^ Манолио Т.А., Коллинз Ф.С., Кокс Нью-Джерси, Гольдштейн Д.Б., Хиндорф Л.А., Хантер DJ, Маккарти М.И., Рамос Э.М., Кардон Л.Р., Чакраварти А., Чо Дж.Х., Гуттмахер А.Е., Конг А., Кругляк Л., Мардис Э., Ротими К.Н., Слаткин М. , Вэлли Д., Уиттемор А.С., Бёнке М., Кларк А.Г., Эйхлер Э.Э. Гибсон Дж., Хейнс Дж.Л., Маккей Т.Ф., МакКэрролл С.А., Вишер П.М. «Обнаружение недостающей наследственности сложных заболеваний» . Природа 461 (7265): 747–53. дои : 10.1038/nature08494 . ПМЦ   2831613 . ПМИД   19812666 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Human_disease_modifier_gene&oldid=1188511531"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8489f5db4a3f541ca31cd7e29be53110__1701803700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/84/10/8489f5db4a3f541ca31cd7e29be53110.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Human disease modifier gene - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)