Ошибка катастрофы

Катастрофа ошибок относится к кумулятивной потере генетической информации в линии организмов из-за высокой скорости мутаций. Частота мутаций, выше которой возникает катастрофа ошибки, называется порогом ошибки . Оба термина были придуманы Манфредом Эйгеном в его математической эволюционной теории квазивидов .

Этот термин наиболее широко используется для обозначения накопления мутаций до такой степени, что организм или вирус становится нежизнеспособным, когда он не может производить достаточно жизнеспособного потомства для поддержания популяции. Такое использование термина Эйгена было принято Лоуренсом Лебом и его коллегами для описания стратегии летального мутагенеза для лечения ВИЧ с использованием мутагенных аналогов рибонуклеозидов.

Ранее этот термин использовался в 1963 году Лесли Оргелем в теории клеточного старения, согласно которой ошибки в трансляции белков, участвующих в трансляции белков, усиливали ошибки до тех пор, пока клетка не становилась нежизнеспособной. Эта теория не получила эмпирического подтверждения.

Катастрофа ошибок предсказывается в некоторых математических моделях эволюции, а также наблюдается эмпирически.

Как и любой организм, вирусы «совершают ошибки» (или мутируют ) во время репликации. Возникающие в результате мутации увеличивают биоразнообразие среди населения и помогают подорвать способность иммунной системы хозяина распознавать его при последующем заражении. Чем больше мутаций вирус производит во время репликации, тем больше у него шансов избежать распознавания иммунной системой и тем разнообразнее будет его популяция ( можно найти в статье о биоразнообразии объяснение селективных преимуществ этого ). Однако, если он произведет слишком много мутаций, он может потерять некоторые из своих биологических особенностей, которые развились в его пользу, включая способность вообще размножаться.

Возникает вопрос: сколько мутаций может произойти при каждой репликации, прежде чем популяция вирусов начнет терять самоидентичность?

Базовая математическая модель

Рассмотрим вирус, генетическая идентичность которого моделируется строкой единиц и нулей (например, 11010001011101....). Предположим, что строка имеет фиксированную длину L и что при репликации вирус копирует каждую цифру одну за другой, допуская ошибку с вероятностью q независимо от всех остальных цифр.

Из-за мутаций, возникающих в результате ошибочной репликации, существует до 2 ^л отдельные штаммы, полученные из родительского вируса. Пусть x _i обозначает концентрацию деформации i ; пусть ai _{воспроизводится} обозначает скорость, с которой i штамм ; и пусть обозначает _Qij вероятность мутации вируса штамма i в штамм j .

Тогда скорость изменения концентрации x _j определяется выражением

${\dot {x}}_{j}=\sum _{i}a_{i}Q_{ij}x_{i}$

На этом этапе мы проводим математическую идеализацию: выбираем наиболее подходящий штамм (тот, который имеет наибольшую скорость воспроизводства a _j ) и предполагаем, что он уникален (т. е. выбранный a _j удовлетворяет a _j > a _i для всех i ); а затем группируем оставшиеся штаммы в одну группу. Пусть концентрации двух групп равны x, y со скоростью воспроизводства a>b соответственно; пусть Q будет вероятностью того, что вирус из первой группы ( x ) мутирует в члена второй группы ( y ), и пусть R будет вероятностью возвращения члена второй группы в первую (через маловероятное и очень специфическое событие). мутация). Уравнения, управляющие развитием популяций:

${\begin{cases}{\dot {x}}=&a(1-Q)x+bRy\\{\dot {y}}=&aQx+b(1-R)y\\\end{cases}}$

Нас особенно интересует случай, когда L очень велико, поэтому мы можем смело пренебречь R и вместо этого рассмотреть:

${\begin{cases}{\dot {x}}=&a(1-Q)x\\{\dot {y}}=&aQx+by\\\end{cases}}$

Тогда, полагая z = x/y, мы имеем

${\begin{matrix}{\frac {\partial z}{\partial t}}&=&{\frac {{\dot {x}}y-x{\dot {y}}}{y^{2}}}\\&&\\&=&{\frac {a(1-Q)xy-x(aQx+by)}{y^{2}}}\\&&\\&=&a(1-Q)z-(aQz^{2}+bz)\\&&\\&=&z(a(1-Q)-aQz-b)\\\end{matrix}}$.

Предполагая, что z достигает устойчивой концентрации с течением времени, z стабилизируется, чтобы удовлетворить

$z(\infty )={\frac {a(1-Q)-b}{aQ}}$

(что получается путем установки производной z по времени равной нулю).

Итак, важный вопрос заключается в том, при каких значениях параметров исходная популяция сохраняется (продолжает существовать)? Популяция сохраняется тогда и только тогда, когда стационарное значение z строго положительное. т.е. тогда и только тогда, когда:

$z(\infty )>0\iff a(1-Q)-b>0\iff (1-Q)>b/a.$

Этот результат более популярно выражается через соотношение a:b и частоты ошибок q отдельных цифр: установите b/a = (1-s) , тогда условие становится

$z(\infty )>0\iff (1-Q)=(1-q)^{L}>1-s$

Логарифмируя обе части и приближая малые значения q и s, получаем

$L\ln {(1-q)}\approx -Lq>\ln {(1-s)}\approx -s$

сведя условие к:

$Lq<s$

РНК-вирусы , которые реплицируются близко к порогу ошибки, имеют размер генома порядка 10. ⁴ (10000) пар оснований . человека ДНК насчитывает около 3,3 миллиардов (10 ⁹ ) базовые единицы длинные. Это означает, что механизм репликации ДНК человека должен быть на порядки более точным, чем механизм репликации РНК РНК-вирусов.

Презентация, основанная на теории информации

Чтобы избежать катастрофы ошибок, количество информации, потерянной в результате мутации, должно быть меньше, чем количество, полученное в результате естественного отбора. Этот факт можно использовать для получения по существу тех же уравнений, что и в более распространенном дифференциальном представлении.

Потерянную информацию можно определить количественно, умножив длину генома L на частоту ошибок репликации q . Вероятность выживания S определяет количество информации, полученной в результате естественного отбора, а информация представляет собой отрицательный логарифм вероятности. Следовательно, геном может выжить в неизмененном виде только тогда, когда

$Lq<-\ln {S}$

Например, очень простой геном, где L = 1 и q = 1, представляет собой геном с одним битом, который всегда мутирует. Поскольку Lq тогда равен 1, отсюда следует, что S должно быть ⁠ 1/2 ⁠ . или меньше Это соответствует выживанию половины потомства; а именно половина с правильным геномом.

Приложения

Некоторые вирусы, такие как полиомиелит или гепатит С, действуют очень близко к критической частоте мутаций (т.е. к максимальному значению q , которое L допускает ). Были созданы лекарства для увеличения скорости мутаций вирусов, чтобы подтолкнуть их к критической границе и лишить их самоидентичности. Однако, учитывая критику основных предположений математической модели, такой подход проблематичен.

Результат представляет «Уловки-22» для биологов загадку , парадокс Эйгена : в общем, для точной репликации необходимы большие геномы (высокие скорости репликации достигаются с помощью ферментов ) , но большой геном требует высокой точности q , чтобы сохраниться. Что на первом месте и как это происходит? Иллюстрацией сложности является то, что L может быть равно 100 только в том случае, если q' равно 0,99 - очень маленькая длина строки с точки зрения генов.

См. также

• Порог ошибки
• Вихрь вымирания
• Мутационный кризис

Внешние ссылки

• Катастрофа ошибок и антивирусная стратегия
• Изучение теории катастрофы ошибок