Адаптерный белок акта 1
Адаптерный белок Акта 1 (Акт 1) является важным промежуточным продуктом в пути интерлейкина-17. Белок IL-17 представляет собой провоспалительный цитокин, важный для воспаления тканей, защиты хозяина от инфекции и аутоиммунных заболеваний. Он продуцируется CD4+ Т-клетками , в частности клетками Th17 . Существует 6 подтипов IL-17, от IL-17A до IL17-F , эти подтипы имеют практически идентичную структуру. Мы знаем, что цитокины взаимодействуют гомотипично, но IL-17A и IL-17F способны осуществлять и гетеротипическое взаимодействие. [ 1 ]
Каждый цитокин имеет свой собственный рецептор, от IL-17RA до IL-17F, и пути их действия все еще изучаются. Доказано, что эти рецепторы не используют MyD88 и IRAK в своих сигнальных путях. Они действительно используют адаптерный белок Act1 и белок семейства TRAF для активации ядерного фактора каппа B (NF-κB), [ 2 ] фактор транскрипции, участвующий в иммунном ответе (см. объяснение путей ниже). [ 3 ] Этот белок имеет разные сайты связывания, которые могут физически присоединять различные компоненты для их активации.
Act1 имеет решающее значение в сигнальном пути IL-17. Более того, этот белок используется только в клетках, экспрессирующих CD40 и CD40L , которые также относятся к суперсемейству рецепторов некроза опухолей и, что более важно, экспрессируются В-клетками . Он также может экспрессироваться другими типами клеток, такими как эпителиальные клетки , моноциты , базофилы , дендритные клетки , фибробласты , гладкомышечные клетки , эндотелиальные клетки . Таким образом, Act1 оказывает очень широкое влияние на иммунную систему.
Неисправность Act1 может вызвать аутоиммунитет (см. ниже).
Структура
[ редактировать ]Некоторые исследования были проведены, чтобы понять структуру каждой субъединицы и их значение в функции белка: [ 4 ]
- С-концевой домен SEFIR (остатки с 394 по 574): этот домен является общим для белка Act1 и IL-17R. Было показано, что два компонента физически взаимодействуют через эту область. Это позволяет запустить путь IL-17 путем прямого контакта между рецептором и адаптером.
- U3-бокс: сайт, в котором Act1 может выполнять убиквитинирование других белков.
- Домены TRAF (остатки с 35 по 42 и с 333 по 337): Act1 имеет два домена TRAF. Act1 будет взаимодействовать с белками семейства TRAF, в частности, с TRAF6 , чтобы активировать путь NF-κB. Действительно, Act1 полиубиквитинирует TRAF6 . Затем TRAF6 активируется и задействует TAK1 (TGFβ-активируемая киназа 1), что приводит к активации NF-κB.
- HLH-домен (остатки от 135 до 190): это спираль-петля-спираль (HLH), которая обеспечивает взаимодействие с киназным белком IkB (IKK). Этот белок обеспечивает фосфорилирование IkB, который является частью тримера белка, и секвестрацию NF-κB. Когда IKK взаимодействует с Act1, он активируется, фосфорилирует IkB, вызывая высвобождение NF-κB, который перемещается в ядро и индуцирует экспрессию генов.
Act1 на пути IL-17
[ редактировать ]Когда IL-17 связывается со своим рецептором, IL-17R активируется и привлекает адаптер Act1 через домен SEFIR, который они оба разделяют.
NF-κB остается неактивным в цитоплазме благодаря субъединицам IkB, которые являются частью комплекса, состоящего из двух других субъединиц: IKKγ и IKKα.
Впоследствии Act1 рекрутирует TRAF6 через свой домен TRAF и убиквитинирует этот белок. Как только этот белок будет убиквитинирован, он будет рекрутировать TAK1. Это приводит к полиубиквитинированию IkB, который высвобождает NF-κB, позволяя его транслокацию внутри ядра.
Act1 также рекрутирует комплекс IKK через свой домен HLH. Этот комплекс фосфорилирует белок IkB, который также высвобождает NF-κB и индуцирует его активацию.
Act1 используется рецептором CD40
[ редактировать ]
Act1 активирует NF-κB через белки TAK1 и IKK. Тем не менее, TRAF3 также участвует при активации рецептора CD40. [ 6 ] Когда CD40 стимулируется CD40L, Act1 связывается с TRAF3 с помощью TRAF2 и 5, чтобы активировать белки JNK . Точная функция TRAF3 остается неизвестной. Действительно, в зависимости от вовлеченных вариантов TRAF, белок имеет активирующий или ингибирующий сигнал для активации NF-κB. Было показано, что при активации TRAF3 в основном происходит ингибирование передачи сигналов NF-κB. Но благодаря сплайсингу было идентифицировано, что некоторые варианты TRAF3 активируют путь NF-κB, а также TRAF2 и 5 . Кроме того, активация NF-κB вызывает ингибирование апоптоза, индуцированного CD40L. Функция TRAF3 сложна и еще не до конца изучена.
Адаптер Act1 и болезни
[ редактировать ]Act1 является важным белком для функций иммунной системы. [ 1 ] Кроме того, его дисфункция связана с аутоиммунными или другими заболеваниями, такими как аллергическое воспаление дыхательных путей. [ 1 ] или псориатический артрит. [ 4 ] Когда количество клеток Th17 увеличивается, это приводит к перепроизводству IL-17, вызывая активацию и воспаление Act1, а также аутоиммунитет.
Учитывая тот факт, что Act1 ингибирует стимуляцию CD40-40L, его потеря может вызвать накопление популяции B-клеток. Это увеличение количества клеток запускает лимфому и выработку антител, что приводит к аутоиммунитету.
Некоторые исследования показали, что Act1 может быть вовлечен в псориатический артрит из-за SNP (однонуклеотидного полиморфизма), но механизм, посредством которого это происходит, все еще изучается.
Исследование этого адаптера может стать способом лечения заболевания, связанного с передачей сигналов IL-17 и клетками Th17.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Ву, Линг; Зепп, Джарод; Ли, Сяося (2012), Ламбрис, Джон Д.; Хаджишенгаллис, Джордж (ред.), «Функция Act1 в передаче сигналов семейства IL-17 и аутоиммунитете», «Актуальные темы врожденного иммунитета II» , «Достижения экспериментальной медицины и биологии», том. 946, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York, стр. 223–235, doi : 10.1007/978-1-4614-0106-3_13 , ISBN. 978-1-4614-0105-6 , PMC 6873457 , PMID 21948371
- ^ «NF-κB» , Arc.Ask3.Ru , 21 июня 2022 г. , получено 6 июля 2022 г.
- ^ Гу, Чуньфан; Ву, Линг; Ли, Сяося (ноябрь 2013 г.). «Семейство IL-17: Цитокины, рецепторы и передача сигналов» . Цитокин . 64 (2): 477–485. дои : 10.1016/j.cyto.2013.07.022 . ПМЦ 3867811 . ПМИД 24011563 .
- ^ Перейти обратно: а б Дойл, Мэтью С.; Коллинз, Эмили С.; Фитцджеральд, Оливер М.; Пеннингтон, Стивен Р. (31 октября 2012 г.). «Новое понимание функций белка-адаптера рецептора интерлейкина-17 Act1 при псориатическом артрите» . Исследования и терапия артрита . 14 (5): 226. дои : 10.1186/ar4071 . ISSN 1478-6362 . ПМЦ 3580541 . ПМИД 23116200 .
- ^ Цянь, Юкунь; Чжао, Чжендун; Цзян, Чжэнфань; Ли, Сяося (9 июля 2002 г.). «Роль активатора NF каппа B Act1 в CD40-опосредованной передаче сигналов в эпителиальных клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (14): 9386–9391. Бибкод : 2002PNAS...99.9386Q . дои : 10.1073/pnas.142294499 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 123150 . ПМИД 12089335 .
- ^ Цянь, Юкунь; Чжао, Чжендун; Цзян, Чжэнфань; Ли, Сяося (9 июля 2002 г.). «Роль активатора NFκB Act1 в CD40-опосредованной передаче сигналов в эпителиальных клетках» . Труды Национальной академии наук . 99 (14): 9386–9391. Бибкод : 2002PNAS...99.9386Q . дои : 10.1073/pnas.142294499 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 123150 . ПМИД 12089335 .