Искусственные антигенпредставляющие клетки
 | Эта статья предоставляет недостаточный контекст для тех, кто не знаком с предметом . ( Ноябрь 2014 г. ) |
Искусственные антигенпрезентирующие клетки (aAPC) представляют собой сконструированные платформы для активации Т-клеток. aAPC используются как новая технология и подход к рака иммунотерапии . Иммунотерапия направлена на использование собственного защитного механизма организма — иммунной системы — для распознавания мутировавших раковых клеток и их уничтожения так же, как иммунная система распознает и убивает вирус или другие микроорганизмы, вызывающие инфекционные заболевания. Антигенпрезентирующие клетки являются стражами иммунной системы и патрулируют организм в поисках патогенов . Когда они сталкиваются с чужеродными патогенами, антигенпредставляющие клетки активируют Т-клетки — «солдат иммунной системы» — доставляя стимулирующие сигналы, которые предупреждают о наличии в организме инородного материала с помощью специфических молекул клеточной поверхности ( эпитопов ). aAPC представляют собой синтетические версии этих сторожевых клеток и создаются путем прикрепления специфических сигналов, стимулирующих Т-клетки, к различным макро- и микробиосовместимым поверхностям, таким как шарики микронного размера. [ 1 ] Это потенциально может снизить стоимость, одновременно позволяя контролировать создание большого количества функциональных патоген-специфичных Т-клеток для терапии. Активированные и стимулированные Т-клетки можно изучать в этом биомиметическом контексте и использовать для адоптивного переноса в качестве иммунотерапии .
Основные компоненты aAPC
[ редактировать ]Сигнал 1
[ редактировать ]
Созданные по образцу APC, aAPC должны иметь как минимум два сигнала для стимуляции антигенспецифических Т-клеток. Первым сигналом является главный комплекс гистосовместимости (MHC), который у человека также называется человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA). Это молекула, нагруженная специфическим антигеном. MHC класса I обнаруживаются во всех клетках и стимулируют цитотоксические Т-клетки (клетки CD8), а MHC класса II обнаруживаются на APC и стимулируют Т-хелперные клетки (клетки CD4). Именно специфический антиген или эпитоп, загруженный в MHC, определяет специфичность антигена. Нагруженный пептидом MHC взаимодействует с родственным рецептором Т-клеток (TCR), обнаруженным на Т-клетках.
Сигнал 2
[ редактировать ]Т-клеткам для активации необходим еще один сигнал в дополнение к сигналу 1. Это осуществляется костимулирующими молекулами , такими как белки CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2), хотя были идентифицированы и другие дополнительные костимулирующие молекулы. . Когда Сигнал 2 не экспрессируется, но Т-клетки получают Сигнал 1, антигенспецифические Т-клетки становятся анергическими и не выполняют эффекторную функцию.
Сигнал 3
[ редактировать ]Сигнал 3 представляет собой секрецию aAPC стимулирующих цитокинов, таких как IL-2 , которые усиливают стимуляцию Т-клеток, хотя это не требуется для активации Т-клеток.
Типы БТР
[ редактировать ]Клеточные aAPC были получены путем трансфекции мышиных фибробластов для экспрессии специфических нагруженных пептидами молекул HLA с костимулирующим сигналом B7.1 и молекул клеточной адгезии ICAM-1 и LFA-3 . [ 2 ]
множество систем микрочастиц Было разработано , поскольку микрочастицы имеют физиологически схожие размеры с клетками. Также было показано, что кривизна и форма микрочастиц играют важную роль в эффективной стимуляции Т-клеток. [ 3 ]
наночастицы Также использовались . Наночастицы имеют дополнительное преимущество, заключающееся в улучшенном транспорте после инъекции в организм по сравнению с микрочастицами. Наночастицы способны гораздо легче транспортироваться через пористый внеклеточный матрикс и достигать лимфатических узлов , где находятся Т-клетки. [ 4 ] Кроме того, наночастицы оксида железа использовались для использования суперпарамагнитных свойств и кластеризации обоих сигналов для усиления стимуляции Т-клеток. [ 5 ]
Используемые материалы включают поли(гликолевую кислоту) , поли(молочно-гликолевую кислоту) , оксид железа , липосомы , липидные бислои , сефарозу , полистирол и полиизоцианопептиды . [ 6 ]
aAPC на основе липидов
[ редактировать ]В природных системах динамический липидный бислой имеет решающее значение для молекулярных взаимодействий. Частицы на основе липидного бислоя с жидкой мембраной были разработаны как aAPC для имитации взаимодействия между природными APC и Т-клетками в природе. Например, было обнаружено, что активация CD4+ Т-клеток in vitro с помощью MHC-содержащих липосом приводит к пролиферации Т-клеток и высвобождению IL-2. Оно показало, как липидная мембрана функционирует как опорная структура для презентации антигена. [ 7 ] Было обнаружено, что даже в отсутствие Т-клеток естественные АПК прекластеризуют антигены. Исследователи создали восстановленные липосомы с мембранными микродоменами, обогащенными комплексами эпитоп/MHC, которые способствуют пролиферации Т-клеток. [ 8 ] Более высокий уровень активации Т-клеток индуцируется предварительной кластеризацией молекул MHC.
Исследователи также использовали твердые частицы в качестве ядра липидного бислоя, чтобы повысить стабильность липосом. Они известны как поддерживаемые липидные бислои (SLB). [ 9 ] Например, сердцевины из нанопористого диоксида кремния .
Полимерный АПК
[ редактировать ]В системы aAPC были добавлены различные полимеры, в том числе биоразлагаемые PLGA (поли(молочно-гликолевая кислота)) и небиоразлагаемые шарики сефарозы или полистирола. В то время как IL-2 или другие растворимые молекулы могут постепенно высвобождаться из aAPC, иммуномодулирующие вещества (узнающие и костимулирующие лиганды) могут прикрепляться к поверхности полимерных частиц. [ 10 ]
Размер и форма микрошариков являются важными параметрами активации Т-клеток. Оптимальный размер составляет от 4 до 5 мкм, а оптимальная форма — несферическая или эллипсоидная, как у природных АПК, для увеличения площади контакта частиц с Т-клетками.
Неорганический АПК
[ редактировать ]Суперпарамагнитные частицы можно использовать в качестве АПК для размножения Т-клеток ex-vivo. Эти частицы могут быть ковалентно связаны со стимулирующими лигандами. [ 11 ] Другой тип аАПК — это углеродные нанотрубки с высокой поверхностью, покрытые лигандами. эти нанотрубки вызывали более высокую активацию Т-клеток и секрецию IL-2, чем другие частицы с большой площадью поверхности. [ 12 ]
Использование
[ редактировать ]aAPC устраняют необходимость сбора специфических для пациента APC, таких как дендритные клетки (DC), и процесса активации DC при стимуляции антигенспецифических Т-клеток. Поскольку были обнаружены специфические раковые антигены, эти антигены можно загрузить в aAPC для успешной стимуляции и размножения опухолеспецифичных цитотоксических Т-клеток. Эти Т-клетки затем можно повторно вводить или адоптивно переносить пациенту для эффективной терапии рака. Эта технология в настоящее время тестируется в лабораториях на предмет потенциального использования в терапии рака и для изучения механизмов эндогенной передачи сигналов APC.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перика К., Де Леон Медеро А., Дурай М., Чиу Ю.Л., Билер Дж.Г., Сибенер Л. и др. (январь 2014 г.). «Наномасштабные искусственные антигенпрезентирующие клетки для Т-клеточной иммунотерапии» . Наномедицина . 10 (1): 119–129. дои : 10.1016/j.nano.2013.06.015 . ПМК 4114774 . ПМИД 23891987 .
- ^ Латуш Ж.Б., Саделен М. (апрель 2000 г.). «Индукция цитотоксических Т-лимфоцитов человека искусственными антигенпрезентирующими клетками». Природная биотехнология . 18 (4): 405–409. дои : 10.1038/74455 . ПМИД 10748520 . S2CID 6491724 .
- ^ Саншайн Дж.С., Перика К., Шнек Дж.П., Грин Дж.Дж. (январь 2014 г.). «Зависимость активации CD8+ Т-клеток искусственными антигенпрезентирующими клетками от формы частиц» . Биоматериалы . 35 (1): 269–277. doi : 10.1016/j.bimaterials.2013.09.050 . ПМК 3902087 . ПМИД 24099710 .
- ^ Перика К., Де Леон Медеро А., Дурай М., Чиу Ю.Л., Билер Дж.Г., Сибенер Л. и др. (январь 2014 г.). «Наномасштабные искусственные антигенпрезентирующие клетки для Т-клеточной иммунотерапии» . Наномедицина . 10 (1): 119–129. дои : 10.1016/j.nano.2013.06.015 . ПМК 4114774 . ПМИД 23891987 .
- ^ Перика К., Ту А., Рихтер А., Билер Дж.Г., Эдидин М., Шнек Дж.П. (март 2014 г.). «Кластеризация рецепторов Т-клеток, индуцированная магнитным полем, с помощью наночастиц усиливает активацию Т-клеток и стимулирует противоопухолевую активность» . АСУ Нано . 8 (3): 2252–2260. дои : 10.1021/nn405520d . ПМК 4004316 . ПМИД 24564881 .
- ^ Перика К., Космидес А.К., Шнек Дж.П. (апрель 2015 г.). «Связь формы с функцией: биофизические аспекты конструкции искусственных антигенпрезентирующих клеток» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1853 (4): 781–790. дои : 10.1016/j.bbamcr.2014.09.001 . ПМЦ 4344884 . ПМИД 25200637 .
- ^ Праккен Б., Вобен М., Дженини Д., Самодал Р., Барнетт Дж., Мендивил А. и др. (декабрь 2000 г.). «Искусственные антигенпрезентирующие клетки как инструмент использования иммунного синапса» . Природная медицина . 6 (12): 1406–1410. дои : 10.1038/82231 . ПМИД 11100129 . S2CID 24919462 .
- ^ Дин Ц, Чен Дж, Вэй Икс, Сунь В, Май Дж, Ян Ю, Сюй Ю (январь 2013 г.). «RAFTсомы, содержащие комплексы эпитоп-MHC-II, опосредуют активацию CD4 + Т-клеток и антигенспецифические иммунные ответы». Фармацевтические исследования . 30 (1): 60–69. дои : 10.1007/s11095-012-0849-7 . ПМИД 22878683 . S2CID 8688532 .
- ^ Кастеллана Э.Т., Кремер П.С. (ноябрь 2006 г.). «Липидные бислои на твердой основе: от биофизических исследований к конструкции датчиков» . Отчеты о поверхностной науке . 61 (10): 429–444. дои : 10.1016/j.surfrep.2006.06.001 . ПМЦ 7114318 . ПМИД 32287559 . S2CID 5957547 .
- ^ «Биоинженерия искусственных антигенпредставляющих клеток и лимфоидных органов» . www.thno.org . Проверено 24 июня 2022 г.
- ^ Левин Б.Л., Бернштейн В., Крейгхед Н., Томпсон С.Б., Линдстен Т., Сент-Луис, округ Колумбия, Джун CH (июнь 1997 г.). «Репликативный потенциал ex vivo CD4+ Т-клеток периферической крови взрослого человека». Процедура трансплантации . 29 (4): 2028. doi : 10.1016/s0041-1345(97)00216-9 . ПМИД 9193511 .
- ^ Фадель Т.Р., Стинблок Э.Р., Стерн Э., Ли Н., Ван Х, Халлер Г.Л. и др. (июль 2008 г.). «Усиленная активация клеток с помощью пучков одностенных углеродных нанотрубок, вызывающих стимулы антител». Нано-буквы . 8 (7): 2070–2076. дои : 10.1021/nl080332i . ПМИД 18547120 .