Псевдоапоптоз

Псевдоапоптоз можно определить с нескольких точек зрения, исходя из различий в клеточных процессах и состояниях, связанных с апоптозом . Псевдоапоптоз можно назвать апоптотическим клеточным состоянием, которое можно легко обратить вспять. ^[1] или как процесс, индуцирующий быстрый апоптоз посредством введения таких препаратов, как блеомицин. ^[2]

Псевдоапоптоз использовался для определения клеточного состояния, очень напоминающего начальные стадии апоптоза, но утверждающего легко обратимое состояние, при котором клетка может возобновить нормальную клеточную функцию. Химические и морфологические изменения, которые может претерпеть клетка, связанные с псевдоапоптозом, включают пузыри , плазматической мембраны асимметрию липидов , изменения цитоскелета , изменения в функции митохондрий и повышенную концентрацию цитозольного кальция. Независимо от этих клеточных изменений, псевдоапоптотические клетки обращают эти изменения вспять и возобновляют нормальный клеточный процесс. ^[1]

Псевдоапоптоз также использовался в некоторых случаях при описании ускоренного пути апоптоза, индуцированного лекарственным средством, под действием блеомицина . Гибель клеток происходит так же, как и при апоптозе, но определенные механизмы апоптоза не задействуются в присутствии блеомицина. ^[3]^[4]

Блеомицин

Блеомицин (BLM) — цитотоксический противораковый препарат, который катализирует двухцепочечные разрывы (DSB) и одноцепочечные разрывы (SSB) вдоль молекул ДНК. BLM имеет четыре различных молекулярных компонента, которые определяют функцию, включая область связывания ДНК, домен связывания металла, линкерную область и углеводную часть. Домен связывания металлов связан с такими металлами, как железо , кобальт и цинк , каждый из которых обеспечивает основу селективности взаимодействия с определенными областями ДНК для каталитического расщепления. Считается, что каталитическая активность BLM осуществляется за счет связывания с молекулами ДНК в линкерных участках между нуклеосомами . Специфические нуклеотидные последовательности в малой бороздке молекулы ДНК являются основной мишенью в качестве каталитического сайта. ^[2]

В соответствующих дозах BLM вызывает морфологические изменения, напоминающие типичные апоптотические события, такие как пузырение мембран и изменение функционирования митохондрий. Деградация ДНК также индуцируется без присутствия или помощи специфической эндонуклеазы или протеазы , которые участвуют в классических условиях апоптоза, что и определяет использование этой формы псевдоапоптоза. ^[4] Относительная введенная доза определяет степень фрагментации ДНК. В присутствии больших концентраций BLM наблюдается псевдоапоптоз, поскольку происходит быстрая фрагментация ДНК, приводящая к гибели клеток в отсутствие типичных апоптотических компонентов, таких как специфические эндонуклеазы и протеазы. ^[4] Экспериментальные данные показали, что каждая молекула BLM индуцирует в среднем от 8 до 10 разрывов нитей ДНК. На каждый двухцепочечный разрыв образуется в среднем 6 одноцепочечных разрывов. Эти цифры зависят от принимаемой во внимание формы BLM, поскольку было обнаружено, что дегликоблеомицин в 100 раз менее токсичен, чем BLM дикого типа. Другие формы BLM, образующие комплексы с различными металлами, позволяют предположить другую вариабельность при индукции псевдоапоптоза. ^[3]

АТФ-зависимые рецепторы P2X7

Исследования показали, что они вызывают апоптоподобные клеточные состояния посредством активации АТФ-управляемых рецепторов P2X7, но при определенных условиях эти изменения обращаются вспять и нормальные клеточные функции продолжаются. Этот процесс также использовался для определения псевдоапоптоза. ^[5]

Антигенпрезентирующие клетки содержат мембраносвязанные рецепторы P2X7 , которые участвуют в острых воспалительных реакциях. P2X Пуринергические рецепторы представляют собой АТФ-управляемые ионные каналы, которые активируются в присутствии внеклеточного аденозинтрифосфата (АТФ). Длительное воздействие внеклеточного АТФ может вызывать или сочетаться с различными клеточными реакциями, включая слияние клеток , пролиферацию клеток , высвобождение провоспалительных цитокинов и образование костей. ^[5]

Что касается апоптоза, длительная активация рецепторов P2X7 может стимулировать реакции на стресс, приводящие к активации киназ, ответственных за индукцию морфологических и химических изменений, приводящих к апоптотическим событиям и последующей гибели клеток. Экспериментальные выводы показали, что когда клетки кратковременно подвергаются воздействию высокого уровня внеклеточного АТФ (от нескольких секунд до минут), происходят псевдоапоптотические события. Апоптотические события, такие как мембранные пузыри, перевороты фосфатидилсерина (воздействие во внеклеточное пространство), набухание митохондрий и выделение микровезикул, присутствуют, но гибели клеток не происходит. Все эти события оказались полностью обратимыми. Устойчивая активация в течение более длительного периода времени приводит к дальнейшему набуханию митохондрий, что приводит к высвобождению цитохрома с , который инициирует каскад апоптотических событий, приводящих к гибели клеток . ^[5]

Мембранное пузырение можно отнести к двум разным путям.
- Кальций независимый
  - RhoA / ROCK1 Путь
- Зависимый от кальция
  - Быстрое и обратимое. Связано с внеклеточным воздействием фосфатидилсерина, пузырением мембран без высвобождения цитохрома с.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Аннмари Сюрпренант и др. «Псевдоапоптоз, индуцированный кратковременной активацией АТФ-зависимых рецепторов P2X7». Журнал биологической химии 280.40 (2005): 33968-33976.
^ Jump up to: ^а ^б Воробьев, Павел, Олеся Чайка и Валентина Зарытова. «Эффективное расщепление ДНК DS блеомицином, конъюгированным через линкер гексаэтиленгликоля с триплекс-образующими олигонуклеотидами». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты 23.6/7 (2004): 1047-1051.
^ Jump up to: ^а ^б Л.М. Мир и др. «Соотношение одно- и двухцепочечных разрывов ДНК и их абсолютные значения определяют путь гибели клеток». Британский журнал рака 84.9 (2001): 1272.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Л.М. Мир и др. «Эволюция опухолевых клеток in vivo после образования двухцепочечных разрывов ДНК». Британский журнал рака 88.11 (2003): 1763.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Аннмари Сюрпренант и др. «Псевдоапоптоз, индуцированный кратковременной активацией АТФ-зависимых рецепторов P2X7». Журнал биологической химии 280.40 (2005): 33968-33976.

[autogenerated2-1] Jump up to: ^а ^б Аннмари Сюрпренант и др. «Псевдоапоптоз, индуцированный кратковременной активацией АТФ-зависимых рецепторов P2X7». Журнал биологической химии 280.40 (2005): 33968-33976.

[autogenerated3-2] Jump up to: ^а ^б Воробьев, Павел, Олеся Чайка и Валентина Зарытова. «Эффективное расщепление ДНК DS блеомицином, конъюгированным через линкер гексаэтиленгликоля с триплекс-образующими олигонуклеотидами». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты 23.6/7 (2004): 1047-1051.

[M_Mir,_2001-3] Jump up to: ^а ^б Л.М. Мир и др. «Соотношение одно- и двухцепочечных разрывов ДНК и их абсолютные значения определяют путь гибели клеток». Британский журнал рака 84.9 (2001): 1272.

[Mir-4] Jump up to: ^а ^б ^с Л.М. Мир и др. «Эволюция опухолевых клеток in vivo после образования двухцепочечных разрывов ДНК». Британский журнал рака 88.11 (2003): 1763.

[autogenerated1-5] Jump up to: ^а ^б ^с Аннмари Сюрпренант и др. «Псевдоапоптоз, индуцированный кратковременной активацией АТФ-зависимых рецепторов P2X7». Журнал биологической химии 280.40 (2005): 33968-33976.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]