Физическая онкология
Физическая онкология (ПО) определяется как изучение роли механических сигналов в раковой опухоли . Механическими сигналами могут быть силы и давления («тянущие», «толкающие» и «сдвигающие», обозначающие силы/давления, которые толкают, тянут или тангенциальны). Если обобщить, то мы будем говорить о « поле напряжений » и « тензоре напряжений ». [1] [2] [3]
Раковая опухоль (или «солидная опухоль» на жаргоне онкологов, чтобы отличать их от гематологических злокачественных новообразований) представляет собой орган, состоящий из двух тканей: в центре собственно раковой опухоли и вокруг внеклеточного матрикса (ВКМ), иногда называемого стромой, хорионом. или соединительной ткани. Концепция соединительной ткани интересна тем, что она определяет ткань, которая путешествует по всему организму (кроме мозга) и является предпочтительным передатчиком механических сигналов. Но для ракового органа, изолированного от этой соединительной системы, мы предпочитаем термин ЕСМ.
Раковая ткань происходит из нормальной ткани организма: рак молочной железы возникает в результате раковой трансформации нормальной ткани молочной железы. Она более или менее похожа на исходную ткань: говорят, что она более или менее дифференцирована; плохо дифференцированный, он имеет микроскопический вид, который далек от нормальной ткани и в этом случае «плохо прогностичен», дает больше метастазов и его труднее лечить.
Мы рассматриваем только раковые заболевания, происходящие из «эпителия», то есть ткани, которая покрывает органы в местах их взаимодействия с воздухом, жидкостями... или внешним миром. Эпителиальные клетки прилегают друг к другу и поляризованы. Более 90% раковых заболеваний (молочной железы, простаты, толстой/прямой кишки, бронхов, поджелудочной железы и т. д.) возникают из этих эпителиев после длительного процесса канцерообразования.
Обе ткани ракового органа
[ редактировать ]ЕСМ
[ редактировать ]ВКМ представляет собой смесь клеток (иммунных, фибробластов и т. д.), диспергированных в белках, большинство из которых — коллаген . Он окружает опухоль.
Она аналогична соединительной ткани и базальной мембране , представляющей собой местное уплотнение, расположенное ниже нормального эпителия. Эта соединительная ткань позволяет кислороду и питательным веществам диффундировать к эпителию, который не васкуляризирован.
В опухолевом ЕСМ быстро, за пределами одного мм3 опухоли, формируется сеть кровеносных сосудов, «неоваскуляризация» (вызванная « неоангиогенезом ») вокруг опухоли, которая обеспечивает диффузию кислорода и питательных веществ в самой раковой ткани. который не васкуляризирован. [4]
Раковая ткань
[ редактировать ]Сама раковая ткань, возникшая в результате раковой трансформации эпителия.
Ракирование
[ редактировать ]Это многолетний процесс. О появлении рака свидетельствует пересечение базальной мембраны с подлежащей соединительной тканью одной или несколькими раковыми клетками.
Повторное открытие важности механических сигналов в биологии живых организмов.
[ редактировать ]Несколько групп, в частности в США, сохранили опыт в изучении небиологических сигналов в онкологии (Дональд Ингбер, Мина Бисселл, затем Валери Уивер, Ракеш Дж. Джайн и другие). [5] [6] [7]
Но абсолютное доминирование генетики и молекулярной биологии с середины 20-го века отодвинуло этот подход на второй план до его возрождения в начале 21-го века. Это обновление учитывает огромные достижения генетики и молекулярной биологии в механобиологическом подходе. С другой стороны, ОП подтверждает результаты благодаря этим достижениям, но не использует концепции.
Чтобы правильно определить местонахождение PO и механических сигналов
[ редактировать ]Сравнение биологии и механики
| Входной сигнал | Выходной сигнал | |
| Биология | Биологический | Биологический |
| Механобиология | Механический | Биологический |
| Физическая онкология | Механический | Механический |
Некоторые различия между биологическими и физическими сигналами
| Поддерживать | Передача сигнала | Модуляция сигнала | Природа сигнала | Действие | Обратимость в космосе | |
| Биологический | Жидкость | Медленный | Трудный | Биохимический | Медленный | Нет |
| несжимаемый | Шаг за шагом | Однонаправленный | ||||
| Физический | Полутвердый (20% объема клетки) сжимаемый | Быстрый Почти мгновенно | Легкий | Механический | Быстрый | Да Двунаправленный |
Таким образом, использование механических сигналов также является поддержкой механобиологии, цель которой сильно отличается от ПО. Действительно, как показано в таблице выше, исследование механотрансдукции , которое является основой механобиологии, использует механический «вход» (входной сигнал), но сигнал, собранный на выходе («выход»), является биологическим. В результате многие статьи, опубликованные в области механобиологии, заканчиваются фразой «мы определили цель найти терапевтическую молекулу», что исключает любой терапевтический подход с использованием самих механических сигналов.
Но этот переход от физических наук к биологическим наукам проблематичен из-за отсутствия какого-либо моста между этими двумя науками, одной количественной, физикой, основанной на математическом языке, и другой качественной, основанной на законах генетики и молекулярной биологии.
Целью ОП является изучение влияния механического воздействия на механический выход. Мы увидим, что этот результат можно синтезировать в тканевой архитектуре.
Определение тканевого фенотипа
[ редактировать ]Диагноз рака ставится при рассмотрении под микроскопом фрагмента опухоли (биопсия). Фенотип ткани (в данном случае раковая ткань) представляет собой сумму клеточного и тканевого фенотипа. Предполагается, что фенотип клетки является трансляцией генотипа (и окружающей среды: эпигенетики), выраженного в данной клетке: таким образом, клетка печени вообще не похожа на клетку поджелудочной железы, поскольку она не экспрессирует те же гены. (однако все они присутствуют в геноме всех клеток).
Эти характеристики суммируются: дифференцировка, деление клеток (митоз), апоптоз (или «самоубийство клетки») и гибель клеток. Врач, отвечающий за диагностику под микроскопом (патологоанатом), опишет биопсию на основе этих критериев. Фенотип ткани сосредоточен на архитектуре: нормальная ткань имеет евклидову форму (шестиугольники, трапеции, круги...), знакомую нашему мозгу; раковое заболевание фрактально и менее знакомо. Его можно выразить в коэффициенте фрактальности, очень сильно коррелирующем с прогнозом и компонентами клеточного фенотипа. Таким образом, высокий коэффициент фрактальности коррелирует с низкодифференцированной опухолью, с множеством митозов, небольшим апоптозом и плохим прогнозом.
И здесь нельзя не упомянуть Мину Бисселл: «В онкологии тканевой фенотип доминирует над клеточным генотипом». [6] [8]
Тихая революция: трехмерные модели (3D) и другие модели (сфероиды, ксенотрансплантаты животных...)
[ редактировать ]ОП стал возможен благодаря, казалось бы, незначительным техническим изменениям, которые позволили моделям in vitro, а затем и in vivo приблизиться к реальности раковой опухоли у пациента.
В течение очень долгого времени двумерные (2D) культуры клеток использовались в стеклянных, а затем и в пластиковых коробках. Таким образом, культивируемые клетки прикреплялись ко дну в очень жестком материале, жесткость которого измеряется модулем Юнга, очень высокой для этих опор.
Модуль Янга
[ редактировать ]Модуль Юнга или модуль упругости — константа, связывающая растягивающее/сжимающее напряжение и начало деформации изотропного упругого материала.
Выражается в Паскалях (Па), единицах давления.
Затем появились трехмерные (3D) культуры с клетками, которые при делении образовывали многоклеточные сферы и были окружены гелеобразной культуральной средой с модулем Юнга, близким к модулям Юнга живых и изменчивых тканей, например, в зависимости от количества коллагена. окружающие эти культуры в 3D. Органоиды , сфероиды являются вариантами этого типа культуры. [9]
В то же время модели на животных также развивались в сторону большего сходства с клинической реальностью. Ксенотрансплантат опухоли человека сегодня является стандартом, а ортотопический трансплантат – например, рак поджелудочной железы человека в поджелудочной железе мыши – является одной из лучших экспериментальных моделей. [10]
Связь между клиникой и экспериментом становится более реалистичной, поскольку эти 3D-культуры позволяют использовать культуральную среду, окружающую растущую опухолевую ткань, в качестве «виртуального ЕСМ», который можно варьировать, например, повышая давление вокруг опухоли. вырос.
Аналогичным образом, ксенотрансплантат может представлять собой раковый орган с обеими тканями, даже если ЕСМ имеет животное происхождение.
Что сложного при раке
Это ЕСМ. Итак, когда врач или пациент чувствует «твердую опухоль в груди», и это рак, твердым является ЕСМ, в то время как сама опухоль мягче, чем нормальная ткань молочной железы. Это было продемонстрировано in vitro, а совсем недавно ex vivo и вскоре будет продемонстрировано in vivo. [ нужна ссылка ]
В пробирке
[ редактировать ]Роль стресса в росте сфероида in vitro уже была показана (уже цитировал Г. Хельмингер), но эксперимент Мэтью Пашека (последний подписавший статью: Валери Уивер) в 2005 году придаст новое измерение этому использованию механические сигналы in vitro, демонстрируя переход от нормальной архитектуры ацинуса молочной железы - элементарной единицы молочной железы - к раковой архитектуре под влиянием единственной переменной, механического, в данном случае поверхностного натяжения, вызванного возрастающей концентрацией коллагена. в культуральной среде, окружающей опухоль.
Мы ясно видим переход от одной архитектуры к другой, прогрессивный и обратимый, если ограничения ослабляются. Изменения концентрации биологических маркеров канцерообразования (катенинов , интегринов и др.) с исчезновением центральной полости подчеркивают сдвиг тканевого фенотипа.
Кроме того, этот эксперимент открывает путь к обратимости рака, королевскому способу лечения, призванному заменить традиционные деструктивные подходы.
Другой эксперимент не менее эффектен:
По данным Гаутама Венугопалана ASCB, 2012 г.
Злокачественные клетки молочной железы, культивированные in vitro в 3D, образуют «дезорганизованную» массу (перевести фрактал) слева на фотографии.
Но через несколько минут сжатия они образуют ацинус Евклидова справа.
Другие авторы распространили эту работу на разные модели с разными механическими сигналами. F Montel и др., в частности, продемонстрировали на сфероидах ракового происхождения человека очень значительное увеличение апоптоза в ответ на стресс.
Эти 3D-культуры также продемонстрировали организацию коллагеновых волокон внутри ЕСМ и за его пределами, что позволяет осуществлять дистанционную передачу механических сигналов и «тензорный диалог» между опухолью, ЕСМ и нормальной средой. [11] [12] [13] [14] [15]
Но общим для этих экспериментов является применение физических переменных (поверхностное натяжение, осмотическое давление...), которые нельзя использовать in vivo.
М. Плодинец и др. расширил эту работу, используя биопсии рака молочной железы, сохраненные в живых ex vivo, а затем перешел к атомно-силовому микроскопу (АСМ) для измерения модулей Юнга различных тканевых компонентов этих нормальных биопсий молочной железы, доброкачественных и злокачественных опухолей.
Эта команда обнаружила результаты, уже широко изученные на изолированных клетках и 2D-культурах: раковые ткани имеют модуль Юнга около 0,8 кПа, нормальные ткани имеют модуль около 1,1 кПа. Модуль ECM имеет модуль более 2 кПа.
Это различие – раковая ткань мягче, чем ее нормальная копия – пересекает всю онкологию, все виды рака вместе взятые, от диспластических клеток до опухолевых и метастатических клеток. [16] [17] [18] [19] [20]
Все измерения, клеточные и тканевые, сходятся к одному и тому же выводу: модуль раковой ткани обратно коррелирует с «опасностью» рака: чем мягче опухоль, тем более она недифференцирована, тем больше она будет давать метастазов, меньше он будет реагировать на текущие методы лечения...
В естественных условиях
[ редактировать ]В ОП для терапевтических целей мы находим только статью R Brossel et al. (2016) [21] что показывает возможность воздействия на опухоль, привитую подкожно у грызунов, путем применения принуждения.
Это подтверждено в настоящем доказательстве концепции. Существует значительная разница между группой лечения и контрольной группой. Эта разница касается объема опухоли, измеренного in vivo, который очень значительно уменьшился (р = 0,015) в обработанной группе по сравнению с 3 контрольными группами (с частицами и без градиента, с градиентом и без частиц, без градиента или частиц). Также имеется значительная разница в пользу обработанной группы при измерении поверхности живой опухоли ex vivo на оцифрованных гистологических срезах (р = 0,001).
Результаты
| Группы привитых мышей | Средний объем опухоли (мм 3 ) | p (Значимость разницы) |
| Группы лечения | 529 | р = 0,015 |
| Контрольные группы* | 1 334 | |
| Иметь в виду (мм 2 ) | Область опухоли на гистологических срезах, оцифрованная ex vivo | |
| Обработанная группа | 7.7 | р = 0,001 |
| Контрольные группы * | 23.1 ; 21.4 ; 26.8 |
* Три группы мышей: только с частицами; только с градиентом; без частиц и градиента
Это поле, наложенное на ЕСМ, накладывается на поле, уже присутствующее в опухолевой ткани. Обратите внимание на разницу с in vitro: in vitro не происходит удержания ЕСМ или закрепления интегринами, которые обеспечивают физическую непрерывность между ЕСМ и опухолевой тканью и, таким образом, позволяют распространять механические сигналы на расстояние.
С этой точки зрения «поле стресса» становится терапевтическим агентом.
Этот стресс осуществляется через наночастицы железа, которые, следовательно, намагничиваются, расположены вокруг опухоли (а не в опухоли) и подвергаются воздействию градиента магнитного поля, генерируемого фиксированными магнитами, снаружи животного. Затем наночастицы действуют как «биоактюаторы», преобразуя часть магнитной энергии в механическую.
К этой работе мы можем связать европейский проект «Сила визуализации рака», который, как следует из названия, направлен на измерение, воксель за вокселем, ограничений, возникающих в опухолевой ткани. Эта программа фокусируется на груди, примитивной печени и мозге.
Этот проект основан на МРТ-эластографии, которая является эталонным методом для in vivo, in situ и непертурбативного измерения деформации, то есть очень небольшая упругая деформация, вызванная в ткани, даст доступ к измерению «напряжения». то есть об ограничении. Таким образом, это должно позволить построить тензор напряжений опухолевой ткани in vivo, in situ, без значительных внутриопухолевых нарушений, с обязательной исходной базой для надежды на его модификацию. [22] [23] [24] [25]
Существует также эксперимент in vivo, который демонстрирует увеличение сигналов, поступающих от интегринов, индуцированное увеличением жесткости матрицы. [26]
Изолированная клетка
[ редактировать ]Микропаттернирование
[ редактировать ]Построение клеточного паттерна позволило показать зависимость клеточной архитектуры от напряжений, создаваемых опорой, варьирующихся в зависимости от жесткости этих опор. Это позволило предположить о передаче механических сигналов между «внешней стороной», здесь опорой (стекло, затем пластик, затем гель), и ЦитоСКелетоном ( ЦСК) и ядром.
Равновесие в ЦСК каждой клетки находится между сократительными микрофиламентами и микротрубочками, устойчивыми к сжатию; это также происходит среди членов ЕСМ посредством игры давления и напряжения, которые уравновешиваются в ситуации равновесия. Энергию дает актин.
Микропаттернирование наглядно продемонстрировало эти явления в масштабе клетки, закрепленной на подставке.
Повышенная жесткость ЕСМ: распространение клетки - на опоре, представление ЕСМ - необходимо для клеточного деления (и, следовательно, роста).
Снижение жесткости ВКМ: при деформации ВКМ клеточное натяжение вызывает остановку роста и дифференцировку клетки или апоптоз.
Таким образом, мягкий материал, передающий механические сигналы, предварительно напряжен, и это позволяет передавать силы в теле с количественным распределением в соответствии с масштабом: скелет, макроскопическая структура, будет передавать гораздо большие силы, чем изолированный орган.
В масштабе ткани органа вся механическая сеть передачи сигналов, включая интегрины, кадгерины, фокальные спайки (все межклеточные соединения и ЭТМ/клетки), мембрана, ЦСК и т. д., также поддерживает выработку энергии. Действительно, митохондрии являются неотъемлемой частью этой сети, а биохимия полутвердой (нежидкой) фазы является важной частью тканевого метаболизма.
Здесь мы находим принцип лечения механическими сигналами. [27] [28] [29]
Циркулирующая клетка
[ редактировать ]Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) можно выделить, и их жесткость можно довольно легко измерить. Многочисленные статьи смогли проверить то, что уже было известно для клеток в 2D-культуре: модуль Юнга ЦОК очень сильно коррелирует с тяжестью рака по всем его параметрам: дифференцировке, метастатическому потенциалу, прогностической и прогностической корреляции...
И эти корреляции справедливы для метапластических, диспластических, in situ и раковых клеток. [17]
Путешествие метастатической клетки
[ редактировать ]Эти ЦОК должны сначала пересечь внеклеточный матрикс, попасть в кровоток или лимфатические сосуды, а затем покинуть кровообращение, чтобы прикрепиться к ткани для метастазирования. Во многих статьях недавно были даны комментарии об этом «путешествии» и многих физических элементах, которые его сопровождают. [30] [31] [32]
Различные компоненты ограничения
[ редактировать ]Опухоль накапливает механическую энергию в процессе своего роста. В статье Стилианопулоса автор использует простой метод, чтобы подчеркнуть ограничения опухоли: лазерное вырезание опухоли ex vivo освобождает накопленные ограничения. Они выражаются в виде выпуклостей, которые можно измерить и связать с основным напряжением. В центре опухоли радиальные и окружные напряжения сжимающие; на периферии опухоли радиальное напряжение является сжимающим, а окружное напряжение представляет собой линейное растяжение вдоль внешнего края опухоли. [33]
Рост опухоли вызывает нагрузку на здоровые ткани вокруг нее. [34]
Внеклеточный матрикс (ECM) и клетки, контактирующие с ECM, создают взаимное напряжение.
Клетки опухолевой ткани испытывают напряжения между собой.
Это приводит к изменению тока жидкости в опухоли с увеличением внутриопухолевого интерстициального давления.
Внутреннее напряжение, присутствующее в удаленной опухоли, можно назвать «остаточным напряжением»: когда мы разрезаем ее, мы ясно видим расширение объема, которое показывает это остаточное напряжение. [33] [35]
Еще один трек в двух измерениях открыл Дж. Фредберг:
По мере увеличения напряжения межклеточной адгезии происходит изменение гистологической архитектуры и фазовый переход из твердой фазы в жидкость.
Механическая энергия, клеточное сцепление опухолевой ткани, в значительной степени обусловлена межклеточными соединениями и может быть выражена в линейной тракции, которая имеет два компонента:
- Энергия сокращения красного цвета, положительная, исходит от ЦСК и минимизирует межклеточную поверхность (евклидова, псевдотвердая, когда она доминирует);
- Энергия адгезии, выделенная белым цветом, отрицательна и максимизирует поверхность (фрактал, псевдожидкость, когда она доминирует).
Мягкая материя
[ редактировать ]Термин «мягкая материя», популяризированный Пьером Жилем де Женем, относится к изучению материалов между твердым и жидким; при температуре окружающей среды, биологической, тепловая энергия (кТ) имеет тот же порядок величины, что и энергии взаимодействия между различными компонентами. Благодаря такому балансу энтропии / энтальпии эти биологические системы могут быть организованы совершенно по-разному под влиянием небольших изменений внешней среды.
Физика ПО — это физика мягкой материи.
Тензор напряжений
[ редактировать ]Это обобщение понятия поля ограничений. Он суммирует в математическом выражении все давления, действующие в объеме. Здесь это объем опухоли с твердой сферой, опухолевой тканью преимущественно вязкоэластичной и полой сферой, ВКМ преимущественно эластичной. Твердая сфера встроена в полую сферу.
Организация ЦСК и непрерывность структур, передающих механические сигналы
[ редактировать ]Механические сигналы проходят через органы без какого-либо нарушения непрерывности. На тканевом уровне эту непрерывность обеспечивает соединительная ткань или ЕСМ. На клеточном уровне эту передачу обеспечивает непрерывность между соединительной тканью, клеточной мембраной, ЦСК и ядром. [36] [37]
В каком масштабе? Законы биологии/физики
[ редактировать ]До сих пор доминирует подход «снизу вверх»: понимание биологических механизмов (механорецепторов, актина и других компонентов CSK, внутриклеточной передачи сигналов, генных эффекторов и т. д.) должно привести к пониманию явлений в масштабе, описанном выше. мезоскопический, тканевый. [38]
Есть истории успеха этого подхода, когда можно идентифицировать дефектный ген с мутацией и воздействовать лекарством на результат мутации: рецептор или фермент.
Это «уравнение один к одному и первой степени» позволило контролировать хронический миелолейкоз с помощью иматиниба. Дефектный ген BCR-ABL позволяет производить аномальную версию фермента типа тирозинкиназы, присутствующего в лейкозных клетках. Иматиниб ингибирует этот фермент и производство этих клеток. [39] [40]
Эти несколько исключений заставили поверить в то, что эти рассуждения могут быть применены к раку в целом.
Но «уравнение» рака гораздо сложнее. Иллюстрацией тому является массовая неспособность «таргетной терапии» вылечить рак. Эти таргетные методы лечения позволили вылечить только 50% HER2-положительных случаев рака молочной железы, которые лечились адъювантной терапией после местного лечения рака. Это 3% случаев рака молочной железы. Вот и все. Более того, их участие в «хронизации» молочной железы и простаты – даже некоторой толстой или прямой кишки – весьма незначительно по сравнению с химио/гормонотерапией, гораздо лучше используемой сегодня.
Другой подход, «сверху вниз», учитывает возникновение непредсказуемых явлений посредством редукционистского подхода. Таким образом, экспериментальные данные, показывающие, что канцерогенез — это процесс, приводящий к нарушению геометрии тканевой архитектуры, требуют отказа от генетического уровня или выше генетики, чтобы перейти к системной биологии и перенести вопрос на уровень клеток/тканей.
Фактически, клеточные фенотипы — это возникающие явления, возникающие в результате межклеточных нелинейных взаимодействий и взаимодействия с окружающей средой, то есть ЕСМ. Обычно это описывается в фазовом пространстве, где аттракторы усеивают ландшафт и являются точками стабильности или нестабильности. [41]
Фрактальность
[ редактировать ]Рак фрактальный, и это во всех его компонентах и на разных масштабах, микро/мезо и макроскопическом.
Эта геометрия возникла недавно и еще мало интегрирована в наши ментальные представления. [42]
Первым наблюдением была фрактальная природа микрокальцинатов, связанных с раком молочной железы на маммограмме. [43]
Затем фрактальность рака была продемонстрирована на различных структурах рака органа - неоангиогенезе, зоне роста опухоли, опухолевой ткани... - и на микроскопическом уровне: ядре клетки, поверхности клетки. [44] [45] [46]
Синергия
[ редактировать ]Синергия между иммунотерапией и использованием механических сигналов весьма вероятна, как показано в двух недавних статьях, в которых описывается контроль экспрессии PDL-1 и иммунокомпетентных клеток за счет жесткости внеклеточного матрикса. [47] [48]
Термодинамика
[ редактировать ]Фрактальность — это найденный эволюцией способ минимизировать энергию, используемую для распределения ресурсов. Помните, что рак использует источник энергии, отличный от других тканей, и менее эффективный по эффективности. [49] [50] [51] [52] [53]
Смерть пациента
[ редактировать ]От чего умирает больной раком?
Существует несколько возможностей: инфекционные осложнения, связанные с иммунодепрессией из-за болезни и лечения, поражение жизненно важного органа, такого как легкие, пораженные таким количеством метастазов, что дыхание становится невозможным, тромботические осложнения, такие как тромбоэмболия легочной артерии, конец жизни, вызванной анальгетическим лечением, дозы которого увеличиваются. Но за всеми этими причинами стоит отвлечение энергии раком, который ведет себя как паразит, убивающий своего хозяина. При некоторых особенно локальных раках, например при раке поджелудочной железы, это особенно заметно: больной умирает от кахексии, то есть от сильного недоедания.
Большие предки и пыль под ковром
[ редактировать ]Блестящие интуиции Д'Арси Томпсона теперь принимаются всеми: форма, которую принимают органы (в том числе раковые) и организмы, зависит от изменений во времени и пространстве механических свойств тканей. Но он описывает, не делая никаких предположений о том, почему и как.
Дж. Вольф описал гистологические изменения кости в зависимости от нагрузки, которая на нее давит.
Это хорошо известно торакальным хирургам: вена, удаленная в обход коронарной артерии и трансплантированная на место артерии, меняет гистологию и становится артерией из-за этого нового режима давления. [54] [55] [56]
К такому же выводу можно прийти из исследований по трансформации костной и хрящевой ткани при различных режимах давления.
С 1950-х годов возникла генетическая парадигма. Рак возникает из одной (или нескольких) мутировавших клеток, а прогрессирование происходит в результате последовательного накопления безопухолевых случайных мутаций всех гомеостатических элементов контроля.
Открытие онкогенов, генов-супрессоров и генов стабильности (смотрителей) представляет собой последовательный и надежный набор для отслеживания возникновения и прогрессирования рака.
Но противоречивые экспериментальные факты не лишены: не все канцерогены являются мутагенами (гормонами...); мишенью канцерогенов может быть ЕСМ, а не клетка; ЕСМ, подвергшийся воздействию канцерогена при контакте с нераковой тканью, вызовет рак этой ткани, но не наоборот; раковая ткань, находящаяся в тесном контакте с нормальным ЕСМ, может снова стать нормальной тканью. [57] [58]
Другие авторы показали, что можно вернуть к нормальной архитектуре раковую ткань, когда ее взяла на себя ответственность эмбриональная среда, а затем соматическая ткань. [59] [60] [61] [62]
Эти последние примеры подтверждают реальность возможного возврата ракового заболевания к нераковому.
Наконец, больше случаев рака возникает по инфекционным «причинам», чем по генетическим «причинам».
Эти последние примеры подтверждают реальность возможного возврата ракового заболевания к нераковому.
На пути к глобальному подходу к раку
[ редактировать ]Любая теория канцерогенеза должна объяснять канцерогенез с момента его возникновения, дисплазию in situ, затем пересечение базальной мембраны, рост первичной опухоли и появление метастазов.
Процитируем Д. У. Смитерса (1962): «Рак – это болезнь клеток не в большей степени, чем пробка – болезнь автомобилей».
Поэтому мы видим глобальный подход, учитывающий как механические, так и биологические сигналы в этом длительном процессе, который идет от дисплазии к метастазам.
Эта новая отрасль биологии имеет последствия за пределами онкологии, в эмбриологии, тканевой инженерии и т. д. [63] [64] [65] [66]
Пришло время, чтобы физическая онкология стала видимой. Видимый, потому что теперь его можно интегрировать в изображения, которые могут измерять механические сигналы, и видимый в научной сфере как полноценный компонент канцерогенеза.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джониц, Эрика (21 ноября 2012 г.). «Механика: силы рака» . Природа . 491 (7425): С56–С57. дои : 10.1038/491s56a . ПМИД 23320288 .
- ^ «Силы Рака» . Ученый . Проверено 16 ноября 2017 г.
- ^ Ван, Карин; Цай, Ли-Хэн; Лан, Бо; Фредберг, Джеффри Дж. (28 января 2016 г.). «Больше не скрыто в тумане: физическая сила в клеточной биологии» . Природные методы . 13 (2): 124–125. дои : 10.1038/nmeth.3744 . ISSN 1548-7105 . ПМК 4861038 . ПМИД 26820546 .
- ^ Пикап, Майкл В.; Моу, Жанна К.; Уивер, Валери М. (1 декабря 2014 г.). «Внеклеточный матрикс модулирует признаки рака» . Отчеты ЭМБО . 15 (12): 1243–1253. дои : 10.15252/эмбр.201439246 . ISSN 1469-221X . ПМЦ 4264927 . ПМИД 25381661 .
- ^ Бисселл, Мина Дж.; Холл, Х.Гленн; Парри, Гордон (1982). «Как внеклеточный матрикс управляет экспрессией генов?». Журнал теоретической биологии . 99 (1): 31–68. Бибкод : 1982JThBi..99...31B . дои : 10.1016/0022-5193(82)90388-5 . ПМИД 6892044 .
- ^ Jump up to: а б Экспрессия генов при нормальной и злокачественной дифференцировке . Андерссон, Лейф К., Гамберг, К.Г., Экблом, П., Фонд Сигрид Юзелиус. Лондон: Академическая пресса. 1985. ISBN 978-0120594900 . OCLC 11972757 .
{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка ) - ^ Хельмлингер, Габриэль; Нетти, Паоло А.; Лихтенбельд, Гера К.; Мелдер, Роберт Дж.; Джайн, Ракеш К. (1 августа 1997 г.). «Сильный стресс подавляет рост сфероидов многоклеточной опухоли». Природная биотехнология . 15 (8): 778–783. дои : 10.1038/nbt0897-778 . ISSN 1546-1696 . ПМИД 9255794 . S2CID 24502314 .
- ^ Нельсон, Селеста М .; Бисселл, Мина Дж. (9 октября 2006 г.). «О внеклеточном матриксе, каркасах и передаче сигналов: архитектура ткани регулирует развитие, гомеостаз и рак» . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 22 (1): 287–309. doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104315 . ISSN 1081-0706 . ПМЦ 2933192 . ПМИД 16824016 .
- ^ Ланкастер, Мэдлин А.; Кноблих, Юрген А. (18 июля 2014 г.). «Органогенез в блюде: моделирование развития и заболеваний с использованием органоидных технологий». Наука . 345 (6194): 1247125. doi : 10.1126/science.1247125 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 25035496 . S2CID 16105729 .
- ^ Джин, Кетао; Тэн, Лисонг; Шен, Яньпин; Он, Куйфэн; Сюй, Чжэньчжэнь; Ли, Гуанлян (01 июля 2010 г.). «Ксенотрансплантаты опухолевой ткани человека, полученные от пациента, у мышей с иммунодефицитом: систематический обзор». Клиническая и трансляционная онкология . 12 (7): 473–480. дои : 10.1007/s12094-010-0540-6 . ISSN 1699-048X . ПМИД 20615824 . S2CID 38277136 .
- ^ Пашек, Мэтью Дж.; Захир, Настаран; Джонсон, Кэндис Р.; Лакинс, Джонатон Н.; Розенберг, Габриэла И.; Гефен, Амит; Рейнхарт-Кинг, Синтия А.; Маргулис, Сьюзен С.; Дембо, Мика (сентябрь 2005 г.). «Напряженный гомеостаз и злокачественный фенотип» . Раковая клетка . 8 (3): 241–254. дои : 10.1016/j.ccr.2005.08.010 . ПМИД 16169468 .
- ^ Трепат, Ксавье (24 октября 2011 г.). «Точка зрения: принуждение к остановке опухоли» . Физика . 4 : 85. doi : 10.1103/физика.4.85 .
- ^ Монтель, Фабьен (2011). «Эксперименты по стресс-зажиму на сфероидах многоклеточных опухолей». Письма о физических отзывах . 107 (18): 188102. arXiv : 1111.5814 . Бибкод : 2011PhRvL.107r8102M . дои : 10.1103/physrevlett.107.188102 . ПМИД 22107677 .
- ^ Ченг, Банда; Це, Джанет; Джайн, Ракеш К.; Манн, Лэнс Л. (27 февраля 2009 г.). «Микроокружающий механический стресс контролирует размер и морфологию сфероидов опухоли, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз в раковых клетках» . ПЛОС ОДИН . 4 (2): e4632. Бибкод : 2009PLoSO...4.4632C . дои : 10.1371/journal.pone.0004632 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 2645686 . ПМИД 19247489 .
- ^ Олкум, Мелис; Озчивичи, Энгин (14 октября 2014 г.). «Ежедневное применение механических раздражителей малой силы подавляет рост клеток рака молочной железы MDA-MB-231 in vitro» . Международная организация раковых клеток . 14 (1): 102. дои : 10.1186/s12935-014-0102-z . ISSN 1475-2867 . ПМК 4209025 . ПМИД 25349533 .
- ^ Плодинец, Мария; Лопарич, Марк; Моннье, Кристофер А.; Оберманн, Эллен К.; Занетти-Далленбах, Розанна; Эртл, Филипп; Хиотила, Янне Т.; Эби, Ули; Бентирес-Аль, Мохаммед (29 января 2013 г.). «Наномеханический признак рака молочной железы» . Биофизический журнал . 104 (2): 321а. Бибкод : 2013BpJ...104..321P . дои : 10.1016/j.bpj.2012.11.1779 .
- ^ Jump up to: а б Фурманн, А; Стонтон, младший; Нандакумар, В; Баньяи, Н; Дэвис, PCW; Рос, Р. (2011). «Нанотомография жесткости АСМ нормальных, метапластических и диспластических клеток пищевода человека» . Физическая биология . 8 (1): 015007. Бибкод : 2011PhBio...8a5007F . дои : 10.1088/1478-3975/8/1/015007 . ПМК 3214666 . ПМИД 21301067 .
- ^ Лайт, Маргарет; Погода, Кэтрин; Гостек, Юстина; Клименко Олеся; Праузнер-Бечицкий, Шимон; Вильтовска-Зубер, Джоанна; Ячевска, Юстина; Лекки, Януш; Стахура, Збигнев (2012). «Распознавание раковых клеток - Механический фенотип». Микрон . 43 (12): 1259–1266. дои : 10.1016/j.micron.2012.01.019 . ПМИД 22436422 .
- ^ Кросс, Сара Э; Цзинь, Юй-Шэн; Тондре, Джулианна; Вонг, Роджер; Рао, Цзянь Юй; Гимжевски, Джеймс К. (2008). «Анализ метастатических раковых клеток человека на основе АСМ». Нанотехнологии . 19 (38): 384003. Бибкод : 2008Nanot..19L4003C . дои : 10.1088/0957-4484/19/38/384003 . ПМИД 21832563 . S2CID 20567637 .
- ^ Сюй, Вэньвэй; Мезенцев Роман; Ким, Бёнкю; Ван, Лицзюань; Макдональд, Джон; Сулчек, Тодд (4 октября 2012 г.). «Жесткость клеток является биомаркером метастатического потенциала клеток рака яичников» . ПЛОС ОДИН . 7 (10): е46609. Бибкод : 2012PLoSO...746609X . дои : 10.1371/journal.pone.0046609 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3464294 . ПМИД 23056368 .
- ^ Броссель, Реми; Яхи, Александр; Дэвид, Стефан; Веласкес, Лаура Морено; Гинебретьер, Жан-Марк (21 апреля 2016 г.). «Механические сигналы подавляют рост привитой опухоли in vivo: доказательство концепции» . ПЛОС ОДИН . 11 (4): e0152885. Бибкод : 2016PLoSO..1152885B . дои : 10.1371/journal.pone.0152885 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 4839666 . ПМИД 27100674 .
- ^ «Европейская комиссия: CORDIS: Проекты и результаты: визуализация силы рака» . Cordis.europa.eu . Проверено 20 ноября 2017 г.
- ^ Серване, Фридхельм; Монгера, Алессандро; Роуганян, Пайам; Килхофер, Дэвид А.; Лусио, Адам А.; Хокенбери, Закари М.; Кампас, Отгер (2017). «Количественная оценка пространственно изменяющихся механических свойств развивающихся тканей in vivo» . Природные методы . 14 (2): 181–186. дои : 10.1038/nmeth.4101 . ISSN 1548-7091 . ПМЦ 5524219 . ПМИД 27918540 .
- ^ Мариаппан, Йогеш К.; Глейзер, Кевин Дж; Эман, Ричард Л. (2010). «Магнитно-резонансная эластография: обзор» . Клиническая анатомия . 23 (5): 497–511. дои : 10.1002/ок.21006 . ISSN 0897-3806 . ПМК 3066083 . ПМИД 20544947 .
- ^ Ларрат, Бенуа (2010). «Методы количественной оценки смещений в магнитно-резонансной томографии и их применение для механической характеристики мягких тканей и управления фокусированной ультразвуковой терапией (Докторская диссертация, Париж 7)» (PDF) .
- ^ Левенталь, Кандиче Р.; Ю, Хунмэй; Касс, Лаура; Лакинс, Джонатон Н.; Эгеблад, Микала; Эрлер, Джанин Т.; Фонг, Шери FT; Чисар, Каталин; Джачча, Амато; Венингер, Вольфганг; Ямаути, Мицуо; Гассер, Дэвид Л.; Уивер, Валери М. (25 ноября 2009 г.). «Сшивание матрицы способствует прогрессированию опухоли за счет усиления передачи сигналов интегрина» . Клетка . 139 (5): 891–906. дои : 10.1016/j.cell.2009.10.027 . ISSN 0092-8674 . ПМК 2788004 . ПМИД 19931152 .
- ^ Ингбер, Дональд Э. (1 мая 2006 г.). «Клеточная механотрансдукция: снова собрать все части воедино» . Журнал ФАСЭБ . 20 (7): 811–827. doi : 10.1096/fj.05-5424rev . ISSN 0892-6638 . ПМИД 16675838 . S2CID 21267494 .
- ^ Энглер, Адам Дж.; Гриффин, Морин А.; Сен, Шамик; Беннеманн, Карстен Г.; Суини, Х. Ли; Дишер, Деннис Э. (13 сентября 2004 г.). «Миотубки оптимально дифференцируются на субстратах с тканеподобной жесткостью: патологические последствия для мягкой или жесткой микросреды» . J Клеточная Биол . 166 (6): 877–887. дои : 10.1083/jcb.200405004 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2172122 . ПМИД 15364962 .
- ^ Жорж, Пенелопа К.; Дженми, Пол А. (1 апреля 2005 г.). «Специфическая для типа клеток реакция на рост на мягких материалах». Журнал прикладной физиологии . 98 (4): 1547–1553. doi : 10.1152/japplphysicalol.01121.2004 . ISSN 8750-7587 . ПМИД 15772065 .
- ^ Кумар, Санджай; Уивер, Валери М. (1 июня 2009 г.). «Механика, злокачественность и метастазы: силовое путешествие опухолевой клетки» . Обзоры рака и метастазов . 28 (1–2): 113–127. дои : 10.1007/s10555-008-9173-4 . ISSN 0167-7659 . ПМЦ 2658728 . ПМИД 19153673 .
- ^ Денэ, Селин; Ламмердинг, январь (2014). «Ядерная механика в раке». Биология рака и ядерная оболочка . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 773. Спрингер, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. стр. 435–470. дои : 10.1007/978-1-4899-8032-8_20 . ISBN 9781489980311 . ПМК 4591936 . ПМИД 24563360 .
- ^ Айронс, Линда; Се, Лейке; Оуэн, Маркус; Хилл, Майкл А.; Мартинес-Лемус, Луис А.; Глинский, Ольга; Глинский Владислав Васильевич; О'Ди, Рубен; Брук, Бинди (01 апреля 2017 г.). «Использование механобиологических моделей для прогнозирования клеточно-адгезионных взаимодействий между эндотелиальными клетками костного мозга и клетками рака молочной железы» . Журнал ФАСЭБ . 31 (1 дополнение): 860.1. дои : 10.1096/fasebj.31.1_supplement.860.1 . ISSN 0892-6638 .
- ^ Jump up to: а б Стилианопулос, Триантафиллос (01 февраля 2017 г.). «Твердая механика рака и стратегии улучшения терапии» . Журнал биомеханической инженерии . 139 (2): 021004. дои : 10.1115/1.4034991 . ISSN 0148-0731 . ПМК 5248974 . ПМИД 27760260 .
- ^ «Рак: клетки под давлением», Эммануэль Фарж из Института Кюри . actucancerpancreas.blogspot.fr . Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ Кох, Торстен М.; Мюнстер, Стефан; Бонакдар, Навид; Батлер, Джеймс П.; Фабри, Бен (30 марта 2012 г.). «3D-тяговые силы при инвазии раковых клеток» . ПЛОС ОДИН . 7 (3): e33476. Бибкод : 2012PLoSO...733476K . дои : 10.1371/journal.pone.0033476 . ISSN 1932-6203 . ПМК 3316584 . ПМИД 22479403 .
- ^ Алиппи, А.; Беттуччи, А.; Бьяджиони, А.; Заключение, Д.; Д'Орацио, А.; Джермано, М.; Пассери, Д. (24 мая 2012 г.). «Нелинейное поведение моделей тенсегрити клеток». Материалы конференции AIP . 1433 (1): 329–332. Бибкод : 2012AIPC.1433..329A . дои : 10.1063/1.3703199 . ISSN 0094-243X .
- ^ Ван, Нин; Тителл, Джессика Д.; Ингбер, Дональд Э. (2009). «Механотрансдукция на расстоянии: механическое соединение внеклеточного матрикса с ядром». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 10 (1): 75–82. дои : 10.1038/nrm2594 . ISSN 1471-0080 . ПМИД 19197334 . S2CID 24000069 .
- ^ Пегораро, Адриан Ф.; Фредберг, Джеффри Дж.; Пак, Джин-А (2016). «Проблемы биологии со многими масштабами: межклеточная адгезия и застревание клеток при коллективной клеточной миграции» . Экспериментальные исследования клеток . 343 (1): 54–59. дои : 10.1016/j.yexcr.2015.10.036 . ПМЦ 4851584 . ПМИД 26546401 .
- ^ Сойерс, Чарльз Л. (29 апреля 1999 г.). «Хронический миелолейкоз». Медицинский журнал Новой Англии . 340 (17): 1330–1340. дои : 10.1056/nejm199904293401706 . ISSN 0028-4793 . ПМИД 10219069 .
- ^ Кук, Джейсон Р.; Карта, Лука; Бенар, Людовик; Чемали, Эли Р.; Чиу, Эмили; Рао, Сатиш К.; Хэмптон, Томас Г.; Юрченко, Петр; Коста, Кевин Д. (3 марта 2014 г.). «Аномальная механическая передача сигналов в мышцах вызывает кардиомиопатию у мышей с синдромом Марфана» . Журнал клинических исследований . 124 (3): 1329–39. дои : 10.1172/jci71059 . ISSN 0021-9738 . ПМЦ 3934180 . ПМИД 24531548 .
- ^ Диникола, Симона; Д'Ансельми, Фабрицио; Паскуалато, Алессия; Пройетти, Сара; Лиси, Элизабет; Кухня, Алессандра; Биццарри, Мариано (14 февраля 2011 г.). «Подход системной биологии к раку: фракталы, аттракторы и нелинейная динамика». OMICS: Журнал интегративной биологии . 15 (3): 93–104. дои : 10.1089/omi.2010.0091 . ПМИД 21319994 .
- ^ Мандельброт, Бенуа (5 мая 1967). «Какова длина побережья Британии? Статистическое самоподобие и дробная размерность» . Наука . 156 (3775): 636–638. Бибкод : 1967Sci...156..636M . дои : 10.1126/science.156.3775.636 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 17837158 . S2CID 15662830 .
- ^ Лефевр, Франсуаза; Бенали, Хабиб; Жиль, Рене; Кан, Эдмонд; Ди Паола, Роберт (1 апреля 1995 г.). «Фрактальный подход к сегментации микрокальцинатов на цифровых маммограммах». Медицинская физика . 22 (4): 381–390. Бибкод : 1995MedPh..22..381L . дои : 10.1118/1.597473 . ISSN 2473-4209 . ПМИД 7609718 .
- ^ Баиш, Джеймс В.; Джайн, Ракеш К. (15 июля 2000 г.). «Фракталы и рак» . Исследования рака . 60 (14): 3683–3688. ISSN 0008-5472 . ПМИД 10919633 .
- ^ Соколов Игорь; Докукин, Максим Евгеньевич (2017). «Фрактальный анализ поверхности раковых клеток». Раковые нанотехнологии . Методы молекулярной биологии. Том. 1530. Humana Press, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. стр. 229–245. дои : 10.1007/978-1-4939-6646-2_13 . ISBN 9781493966448 . ПМИД 28150205 .
- ^ Ли, Х.; Лю, KJR; Ло, SCB (декабрь 1997 г.). «Фрактальное моделирование и сегментация для усиления микрокальцификации на цифровых маммограммах». Транзакции IEEE по медицинской визуализации . 16 (6): 785–798. CiteSeerX 10.1.1.419.9798 . дои : 10.1109/42.650875 . ISSN 0278-0062 . ПМИД 9533579 . S2CID 7448357 .
- ^ Миядзава, Аяко; Ито, Сатору; Асано, Шуичи; Танака, Ичидай; Сато, Мицуо; Кондо, Масаси; Хасегава, Ёсинори (2018). «Регуляция экспрессии PD-L1 за счет жесткости матрикса в клетках рака легких». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 495 (3): 2344–2349. дои : 10.1016/j.bbrc.2017.12.115 . ISSN 1090-2104 . ПМИД 29274784 .
- ^ Цзян, Хун; Хегде, Самарт; Нолхофф, Бретт Л.; Чжу, Ю; Херндон, Джон М.; Мейер, Мелисса А.; Нювенинг, Тимоти М.; Хокинс, Уильям Г.; Шапиро, Ирина М. (2016). «Нацеливание на киназу фокальной адгезии делает рак поджелудочной железы чувствительным к иммунотерапии контрольных точек» . Природная медицина . 22 (8): 851–860. дои : 10.1038/нм.4123 . ПМЦ 4935930 . ПМИД 27376576 .
- ^ Лю, Лию; Дюкло, Гийом; Сунь, Бо; Ли, Чонсог; Ву, Эми; Кам, Юнсок; Зонтаг, Эдуардо Д.; Стоун, Ховард А.; Штурм, Джеймс К. (29 января 2013 г.). «Минимизация термодинамических затрат при инвазии раковых клеток» . Труды Национальной академии наук . 110 (5): 1686–1691. Бибкод : 2013PNAS..110.1686L . дои : 10.1073/pnas.1221147110 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 3562811 . ПМИД 23319630 .
- ^ Сэвидж, Ван М.; Герман, Александр Б.; Уэст, Джеффри Б.; Леу, Кевин (февраль 2013 г.). «Использование фрактальной геометрии и универсальных кривых роста в качестве диагностики для сравнения сосудистой сети опухоли и скорости метаболизма со здоровыми тканями, а также для прогнозирования реакции на лекарственную терапию» . Дискретные и непрерывные динамические системы - Серия Б. 18 (4): 1077–1108. дои : 10.3934/dcdsb.2013.18.1077 . ПМЦ 3817925 . ПМИД 24204201 .
- ^ Покорный, Ю. (2011). «Электродинамическая активность здоровых и раковых клеток» . Физический журнал: серия конференций . 329 (1): 012007. Бибкод : 2011JPhCS.329a2007P . дои : 10.1088/1742-6596/329/1/012007 . ISSN 1742-6596 .
- ^ Льюис, Натан Э.; Абдель-Халим, Аля М. (2013). «Эволюция геномных моделей метаболизма рака» . Границы в физиологии . 4 : 237. дои : 10.3389/fphys.2013.00237 . ISSN 1664-042X . ПМЦ 3759783 . ПМИД 24027532 .
- ^ Бетанкур-Мар, Ж.А.; Льянос-Перес, Х.А.; Кочо, Г.; Мансилья, Р.; Мартин, РР; Монтеро, С.; Ньето-Виллар, ЖМ (2017). «Фазовые переходы в росте опухоли: IV взаимосвязь между скоростью метаболизма и фрактальным размером опухолевых клеток человека». Физика А: Статистическая механика и ее приложения . 473 : 344–351. Бибкод : 2017PhyA..473..344B . дои : 10.1016/j.physa.2016.12.089 .
- ^ Закон ремоделирования костей | Юлиус Вольф | Спрингер . Спрингер. 1986. ISBN 9783642710339 .
- ^ Томпсон, Д'Арси Вентворт (1917). О росте и форме . Библиотека MBLWHOI. Издательство Кембриджского [англ.] Университета.
- ^ Кокс, Джафна Л.; Чиассон, Дэвид А.; Готлиб, Аврум И. (1991). «Незнакомец в чужой стране: Патогенез стеноза трансплантата подкожной вены с акцентом на структурные и функциональные различия между венами и артериями». Прогресс в сердечно-сосудистых заболеваниях . 34 (1): 45–68. дои : 10.1016/0033-0620(91)90019-i . ПМИД 2063013 .
- ^ Маффини, Марисель В.; Сото, Ханна М.; Калабро, Джанин М.; Уччи, Анджело А.; Зонненшайн, Чарльз (15 марта 2004 г.). «Строма как важнейшая мишень канцерогенеза молочной железы крыс» . Журнал клеточной науки . 117 (8): 1495–1502. дои : 10.1242/jcs.01000 . ISSN 0021-9533 . ПМИД 14996910 .
- ^ Барселлос-Хофф, Мэри Хелен; Равани, Шраддха А. (1 марта 2000 г.). «Облученная строма молочной железы способствует выражению канцерогенного потенциала необлученными эпителиальными клетками» . Исследования рака . 60 (5): 1254–1260. ISSN 0008-5472 . ПМИД 10728684 .
- ^ Ильмензее, К; Минц, Б. (март 1976 г.). «Тотипотентность и нормальная дифференцировка одиночных клеток тератокарциномы, клонированных путем инъекции в бластоцисты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (2): 549–553. Бибкод : 1976PNAS...73..549I . дои : 10.1073/pnas.73.2.549 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 335947 . ПМИД 1061157 .
- ^ Хохедлингер, Конрад; Блеллох, Роберт; Бреннан, Кэмерон; Ямада, Ясухиро; Ким, Минджунг; Чин, Линда; Йениш, Рудольф (1 августа 2004 г.). «Репрограммирование генома меланомы путем ядерной трансплантации» . Гены и развитие . 18 (15): 1875–1885. дои : 10.1101/gad.1213504 . ISSN 0890-9369 . ПМК 517407 . ПМИД 15289459 .
- ^ Маффини, Марисель В.; Калабро, Джанин М.; Сото, Ана М.; Зонненшайн, Карлос (2005). «Стромальная регуляция развития опухолей» . Американский журнал патологии . 167 (5): 1405–1410. дои : 10.1016/S0002-9440(10)61227-8 . ISSN 0002-9440 . ПМК 1603788 . ПМИД 16251424 .
- ^ Маккалоу, Карен Д.; Коулман, Уильям Б.; Рикеттс, Шэрон Л.; Уилсон, Джули В.; Смит, Гэри Дж.; Гришэм, Джо В. (22 декабря 1998 г.). «Пластичность неопластического фенотипа in vivo регулируется эпигенетическими факторами» . Труды Национальной академии наук . 95 (26): 15333–15338. Бибкод : 1998PNAS...9515333M . дои : 10.1073/pnas.95.26.15333 . ISSN 0027-8424 . ПМК 28043 . ПМИД 9860969 .
- ^ Миллер, Кэлли Джонсон; Дэвидсон, Лэнс А. (2013). «Взаимодействие между клеточной передачей сигналов и механикой процессов развития» . Обзоры природы Генетика . 14 (10): 733–744. дои : 10.1038/nrg3513 . ISSN 1471-0064 . ПМК 4056017 . ПМИД 24045690 .
- ^ Маммото, Таданори; Ингбер, Дональд Э. (01 мая 2010 г.). «Механический контроль развития тканей и органов» . Разработка . 137 (9): 1407–1420. дои : 10.1242/dev.024166 . ISSN 0950-1991 . ПМЦ 2853843 . ПМИД 20388652 .
- ^ Торн, Джеффри Т.; Сигал, Талия Р.; Чанг, Сидней; Хорхе, Соледад; Сигарс, Джеймс Х.; Лепперт, Филлис К. (01 января 2015 г.). «Динамическая взаимность между клетками и их микроокружением при воспроизводстве1» . Биология размножения . 92 (1): 25. doi : 10.1095/biolreprod.114.121368 . ISSN 0006-3363 . ПМЦ 4434933 . ПМИД 25411389 .
- ^ Покорный, Иржи; Фолетти, Альберто; Кобилкова, Йитка; Яндова, Анна; Врба, Ян; Врба, Ян; Недбалова, Мартина; Чочек, Алеш; Данани, Андреа (2013). «Биофизические взгляды на трансформацию и лечение рака» . Научный мировой журнал . 2013 : 195028. дои : 10.1155/2013/195028 . ПМЦ 3693169 . ПМИД 23844381 .
Приложения
[ редактировать ]Похожие статьи
[ редактировать ]Внешние ссылки
[ редактировать ]- США: Национальный институт рака (NCI) [архив]
- Сингапур: Институт механобиологии (MBI) [архив] – Национальный университет Сингапура
- Европа : Изображение силы рака [архив] , H2020
- Журнал: Convergent Science Physical Oncology [архив]