UBXD8
UBXD8 представляет собой белок , содержащих регуляторный домен убиквитина X (UBX) семейства белков . [ 1 ] Домен UBX содержит множество эукариотических белков, которые имеют сходство аминокислотной последовательности с крошечным белком-модификатором убиквитином. [ 2 ] UBXD8 вступает в молекулярное взаимодействие с p97, [ 3 ] белок, который необходим для деградации мембранных белков, связанных с эндоплазматической сетью (ЭР) через протеасому . [ 4 ] Ubxd8 наряду с доменом UBX обладает доменом UBA, который может взаимодействовать с цепями полиубиквитина. [ 3 ] Кроме того, он обладает доменом UAS с неопределенной функцией, и этот белок используется в качестве белкового сенсора, который обнаруживает длинноцепочечные ненасыщенные жирные кислоты (ЖК), имеющие жизненно важную функцию в регулировании баланса жирных кислот внутри клеток для поддержания клеточного гомеостаза. [ 5 ]
Влияние UBXD8 на липидные капли
[ редактировать ]Шпилька в клеточных мембранах помогает Ubxd8 проникнуть внутрь, распознавая ненасыщенные жирные кислоты (ЖК) и контролируя выработку триглицеридов (ТГ). [ 6 ] Ингибирование синтеза ТГ вызывается Ubxd8, который блокирует превращение диацилглицеринов (ДАГ) в ТГ. Однако это ингибирование ослабляется при наличии большого количества ненасыщенных жирных кислот. [ 7 ] Структура Ubxd8 изменяется под действием ненасыщенных ЖК, что, в свою очередь, освобождает тормоз от синтеза ТГ. [ 8 ] Ubxd8 способствует поддержанию клеточного энергетического баланса путем привлечения p97/VCP к липидным каплям (LD) и подавления функции триглицеридлипазы жировой ткани (ATGL), фермента , который контролирует скорость распада триацилглицерина. [ 9 ] Более того, VCP переносит UBXD8 в митохондрии , где он участвует в регуляции качества митохондриального белка. [ 10 ] Нарушение гена UBXD8 препятствует распаду белка Mcl1, способствующего выживанию, и чрезмерно стимулирует процесс митофагии. Чтобы лучше понять, как липотоксичность насыщенные жирные кислоты вызывают , было бы полезно узнать, как Ubxd8 работает с ненасыщенными жирными кислотами. Ингибирующее действие длинноцепочечных ненасыщенных жирных кислот (ЖК) на взаимодействие между Ubxd8 и Insig-1 обусловлено их способностью препятствовать связыванию этих двух белков , тем самым препятствуя экстракции Insig-1 из мембраны. [ 11 ] Это ингибирование не зависит от убиквитинирования Insig-1 и происходит после убиквитинирования. [ 12 ] Ненасыщенные жирные кислоты стабилизируют Insig-1, не влияя на его убиквитинирование, и улучшают способность стеринов ингибировать протеолитическую активацию SREBP-1. [ 13 ] Полимеризация UAS-домена Ubxd8 происходит при его взаимодействии с длинноцепочечными ненасыщенными ЖК, что важно для этого процесса. [ 14 ] Для облегчения реакции полимеризации поверхность UAS-домена должна быть положительно заряжена . Способность длинноцепочечных ненасыщенных ЖК стимулировать олигомеризацию Ubxd8 сдерживается мутациями, происходящими в этой конкретной области. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Имаи, Юкихо; Накада, Акико; Хашида, Рёичи; Сугита, Юджи; Танака, Тосио; Цудзимото, Гозо; Мацумото, Кендзи; Акаса, Акира; Сайто, Хирохиса; Осида, Тадахило (октябрь 2002 г.). «Клонирование и характеристика высокоэкспрессируемого гена ETEA из клеток крови пациентов с атопическим дерматитом» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 297 (5): 1282–1290. дои : 10.1016/S0006-291X(02)02380-X . ПМИД 12372427 .
- ^ Хофманн, Кей; Бухер, Филипп (май 1996 г.). «Домен UBA: мотив последовательности, присутствующий во многих классах ферментов пути убиквитинирования» . Тенденции биохимических наук . 21 (5): 172–173. дои : 10.1016/s0968-0004(96)30015-7 . ISSN 0968-0004 . ПМИД 8871400 .
- ^ Jump up to: а б Бухбергер, А (1 мая 2002 г.). «От UBA к UBX: новые слова в словаре убиквитинов» . Тенденции в клеточной биологии . 12 (5): 216–221. дои : 10.1016/S0962-8924(02)02269-9 . ПМИД 12062168 .
- ^ Ким, Хёну; Чжан, Хун; Мэн, Дэвид; Рассел, Джеффри; Ли, Джун Но; Йе, Джин (август 2013 г.). «Домен UAS Ubxd8 и FAF1 полимеризуется при взаимодействии с длинноцепочечными ненасыщенными жирными кислотами» . Журнал исследований липидов . 54 (8): 2144–2152. дои : 10.1194/jlr.M037218 . ПМЦ 3708364 . ПМИД 23720822 .
- ^ Халавани, Далия; Латтерих, Мартин (июнь 2006 г.). "p97: Молекулярное чистилище клетки?" . Молекулярная клетка . 22 (6): 713–717. doi : 10.1016/j.molcel.2006.06.003 . ПМИД 16793541 .
- ^ Ольцманн, Джеймс А.; Рихтер, Калеб М.; Копито, Рон Р. (22 января 2013 г.). «Пространственная регуляция UBXD8 и p97/VCP контролирует ATGL-опосредованный оборот липидных капель» . Труды Национальной академии наук . 110 (4): 1345–1350. Бибкод : 2013PNAS..110.1345O . дои : 10.1073/pnas.1213738110 . ISSN 0027-8424 . ПМК 3557085 . ПМИД 23297223 .
- ^ Ли, Джун Но; Ким, Хёну; Яо, Хунбин; Чен, Ян; Венг, Кейсон; Йе, Джин (14 декабря 2010 г.). «Идентификация белка Ubxd8 как сенсора ненасыщенных жирных кислот и регулятора синтеза триглицеридов» . Труды Национальной академии наук . 107 (50): 21424–21429. Бибкод : 2010PNAS..10721424L . дои : 10.1073/pnas.1011859107 . ISSN 0027-8424 . ПМК 3003070 . ПМИД 21115839 .
- ^ Чжэн, Цзин; Цао, Ю; Ян, Цзюнь; Цзян, Хуэй (06 октября 2022 г.). «UBXD8 опосредует деградацию, связанную с митохондриями, для сдерживания апоптоза и митофагии» . Отчеты ЭМБО . 23 (10): e54859. дои : 10.15252/эмбр.202254859 . ISSN 1469-221X . ПМЦ 9535754 . ПМИД 35979733 .
- ^ Йе, Джин (октябрь 2012 г.). «Клеточные реакции на ненасыщенные жирные кислоты, опосредованные их сенсором Ubxd8» . Границы в биологии . 7 (5): 397–403. дои : 10.1007/s11515-012-1247-6 . ISSN 1674-7984 . S2CID 15917436 .
- ^ Лореггер, Анке; Рабен, Мэтью; Тан, Жозефина; Шей, Саския; Моэтон, Мартина; Горы, Марлен; Гельберг-Этель, Хила; Стикель, Элмер; Ройтельман, Джозеф; Бруммелькамп, Тейн; Зельцер, Ноам (ноябрь 2017 г.). «Генетический скрининг гаплоидных млекопитающих идентифицирует UBXD8 как ключевой фактор деградации HMGCR и биосинтеза холестерина» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 37 (11): 2064–2074. дои : 10.1161/ATVBAHA.117.310002 . ISSN 1079-5642 . ПМЦ 5671778 . ПМИД 28882874 .
- ^ Ким, Хёну; Чжан, Хун; Мэн, Дэвид; Рассел, Джеффри; Ли, Джун Но; Йе, Джин (август 2013 г.). «Домен UAS Ubxd8 и FAF1 полимеризуется при взаимодействии с длинноцепочечными ненасыщенными жирными кислотами» . Журнал исследований липидов . 54 (8): 2144–2152. дои : 10.1194/jlr.M037218 . ПМЦ 3708364 . ПМИД 23720822 .
- ^ Ли, Джун Но; Ким, Хёну; Яо, Хунбин; Чен, Ян; Венг, Кейсон; Йе, Джин (14 декабря 2010 г.). «Идентификация белка Ubxd8 как сенсора ненасыщенных жирных кислот и регулятора синтеза триглицеридов» . Труды Национальной академии наук . 107 (50): 21424–21429. Бибкод : 2010PNAS..10721424L . дои : 10.1073/pnas.1011859107 . ISSN 0027-8424 . ПМК 3003070 . ПМИД 21115839 .
- ^ Ли, Джун Но; Чжан, Сянъюй; Ферамиско, Джеймисон Д.; Гонг, Йи; Йе, Джин (ноябрь 2008 г.). «Ненасыщенные жирные кислоты ингибируют протеасомную деградацию Insig-1 на этапе постубиквитинирования» . Журнал биологической химии . 283 (48): 33772–33783. дои : 10.1074/jbc.M806108200 . ПМК 2586246 . ПМИД 18835813 .
- ^ Исияма, Дзюнъити; Тагучи, Рёко; Акасака, Юнис; Сибата, Сайко; Ито, Минору; Женат, Мичиаки; Мураками, Кодзи (февраль 2011 г.). «Ненасыщенные жирные кислоты предотвращают индукцию LOX-1, вызванную пальмитатом, посредством ингибирования стресса ER в макрофагах» . Журнал исследований липидов . 52 (2): 299–307. дои : 10.1194/jlr.M007104 . ПМК 3023550 . ПМИД 21078775 .
- ^ Чжао, Линлин; Ван, Шуцин; Чжу, Цяньли; Ву, Бин; Лю, Чжицзюнь; ОуЯнг, Бо; Чоу, Джеймс Дж. (сентябрь 2017 г.). «Специфическое взаимодействие человеческого митохондриального разобщающего белка 1 со свободной длинноцепочечной жирной кислотой» . Структура . 25 (9): 1371–1379.e3. doi : 10.1016/j.str.2017.07.005 . ПМИД 28781081 .