Липотоксичность
Липотоксичность — это метаболический синдром , возникающий в результате накопления промежуточных липидов в нежировой ткани , что приводит к клеточной дисфункции и смерти . Обычно поражаются почки , печень , сердце и скелетные мышцы . Считается, что липотоксичность играет роль в сердечной недостаточности , ожирении и диабете и, по оценкам, затрагивает примерно 25% взрослого населения Америки. [ 1 ]
Причина
[ редактировать ]При нормальных клеточных операциях существует баланс между выработкой липидов и их окислением или транспортировкой. В липотоксических клетках существует дисбаланс между количеством вырабатываемых липидов и их количеством. При попадании в клетку жирные кислоты могут превращаться в различные типы липидов для хранения. Триацилглицерин состоит из трех жирных кислот, связанных с молекулой глицерина , и считается наиболее нейтральным и безвредным типом внутриклеточного хранилища липидов. Альтернативно, жирные кислоты могут быть преобразованы в промежуточные липидные соединения, такие как диацилглицерин , церамиды и жирные ацил-КоА. Эти липидные промежуточные продукты могут нарушать клеточную функцию, что называется липотоксичностью. [ 2 ]
Адипоциты , клетки, которые обычно функционируют как хранилище липидов в организме, хорошо приспособлены для обработки избытка липидов. Тем не менее, слишком большой избыток приведет к перегрузке этих клеток и вызовет перераспределение в нежировые клетки, у которых нет необходимого места для хранения. Когда емкость хранения нежировых клеток превышается, это приводит к клеточной дисфункции и/или смерти. Механизм, посредством которого липотоксичность вызывает смерть и дисфункцию, недостаточно изучен. Причина апоптоза и степень клеточной дисфункции связаны с типом пораженных клеток, а также с типом и количеством избыточных липидов. [ 3 ] из Кембриджа выдвинули теорию, Исследователи связывающую развитие липотоксичности с нарушением мембранного гомеостаза глицерофосфолипидов/сфинголипидов и связанными с ними сигнальными событиями. [ 4 ]
В настоящее время не существует общепринятой теории, объясняющей, почему некоторые люди страдают от липотоксичности. Продолжаются исследования генетической причины, но ни один отдельный ген не был назван возбудителем. Причинная роль ожирения в липотоксичности является спорной. Некоторые исследователи утверждают, что ожирение оказывает защитное действие против липотоксичности, поскольку приводит к образованию дополнительной жировой ткани, в которой могут храниться излишки липидов. Другие утверждают, что ожирение является фактором риска липотоксичности. Обе стороны признают, что диета с высоким содержанием жиров подвергает пациентов повышенному риску липотоксичных клеток. Лица с высоким количеством липотоксических клеток обычно испытывают как к лептину , так и резистентность к инсулину . Однако причинный механизм этой корреляции не обнаружен. [ 5 ]
Эффекты в различных органах
[ редактировать ]Почки
[ редактировать ]Почечная липотоксичность возникает, когда избыток длинноцепочечных неэтерифицированных жирных кислот накапливается в почках и клетках проксимальных канальцев . Считается, что эти жирные кислоты доставляются в почки через сывороточный альбумин . Это состояние приводит к тубулоинтерстициальному воспалению и фиброзу в легких случаях, а также к почечной недостаточности и смерти в тяжелых случаях. В настоящее время общепринятыми методами лечения липотоксичности почечных клеток являются терапия фибратами и интенсивная инсулинотерапия . [ 6 ]
Печень
[ редактировать ]Избыток свободных жирных кислот в клетках печени играет роль в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В печени степень липотоксического действия определяется типом жирных кислот, а не их количеством. В гепатоцитах соотношение мононенасыщенных жирных кислот и насыщенных жирных кислот приводит к апоптозу и повреждению печени. Существует несколько потенциальных механизмов, с помощью которых избыток жирных кислот может вызвать гибель и повреждение клеток. Они могут активировать рецепторы смерти , стимулировать пути апоптоза или инициировать клеточный стрессовый ответ в эндоплазматическом ретикулуме . Было показано, что эти липотоксические эффекты предотвращаются наличием избытка триглицеридов в гепатоцитах. [ 7 ]
Сердце
[ редактировать ]Липотоксичность в сердечной ткани обусловлена избытком насыщенных жирных кислот. Считается, что последующий апоптоз вызван развернутым белковым ответом в эндоплазматическом ретикулуме. Исследователи работают над методами лечения, которые увеличат окисление этих жирных кислот в сердце, чтобы предотвратить липотоксические эффекты. [ 8 ]
поджелудочная железа
[ редактировать ]обнаруживается избыток свободных жирных кислот Липотоксичность поражает поджелудочную железу, когда в бета-клетках , вызывая их дисфункцию и гибель. Эффекты липотоксичности лечат терапией лептина и сенсибилизаторами инсулина. [ 9 ]
Скелетные мышцы
[ редактировать ]На скелетные мышцы приходится более 80 процентов постпрандиального поглощения глюкозы всем организмом и, следовательно, они играют важную роль в гомеостазе глюкозы. Уровни липидов скелетных мышц – внутримиоцеллюлярных липидов (IMCL) – отрицательно коррелируют с чувствительностью к инсулину у людей, ведущих малоподвижный образ жизни, и, следовательно, считаются прогностическим фактором резистентности к инсулину и причиной резистентности к инсулину, связанной с ожирением. Однако спортсмены, занимающиеся выносливостью, также имеют высокие уровни IMCL, несмотря на высокую чувствительность к инсулину, что указывает на то, что не уровень накопления IMCL сам по себе, а, скорее, характеристики этого внутримиоклеточного жира определяют, влияет ли он негативно на передачу сигналов инсулина. [ 2 ] Внутримиоклеточные липиды в основном хранятся в липидных каплях — органеллах для хранения жира. Недавние исследования показывают, что создание внутримиоцеллюлярной емкости для хранения нейтральных липидов, например, за счет увеличения количества белков, покрывающих липидные капли. [ 2 ] [ 10 ] защищает от инсулинорезистентности скелетных мышц, связанной с ожирением.
Профилактика и лечение
[ редактировать ]Методы профилактики и лечения липотоксичности разделены на три основные группы.
Первая стратегия направлена на снижение содержания липидов в нежировых тканях. Этого можно достичь либо за счет увеличения окисления липидов, либо за счет увеличения их секреции и транспорта. Современные методы лечения включают резкое снижение веса и лечение лептином. [ 11 ]
Другая стратегия сосредоточена на отведении излишков липидов от нежировых тканей к жировым тканям. Это достигается с помощью тиазолидиндионов — группы препаратов, которые активируют белки ядерных рецепторов , ответственных за метаболизм липидов. [ 12 ]
Последняя стратегия направлена на ингибирование апоптотических путей и сигнальных каскадов. Это достигается за счет использования препаратов, которые ингибируют выработку определенных химических веществ, необходимых для функционирования путей. Хотя это может оказаться наиболее эффективной защитой от гибели клеток, это также потребует большого количества исследований и разработок из-за специфичности лекарств. [ 3 ]
Липоцелесообразность
[ редактировать ]Липоцелесообразность относится к благотворному влиянию липидов на клетку или ткань, в первую очередь к событиям передачи сигнала , опосредованным липидами , которые могут возникать даже в условиях избытка жирных кислот . Этот термин был придуман как антоним липотоксичности. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Гарбарино, Жанна; Стивен Л. Стерли (2009). «Насыщенность жирами: новые взгляды на липотоксичность». Текущее мнение о клиническом питании и метаболической помощи . 12 (2): 110–116. дои : 10.1097/mco.0b013e32832182ee . ПМИД 19202381 . S2CID 7169311 .
- ^ Jump up to: а б с Босма М., Керстен С., Хесселинк МКС и Шраувен П. Переоценка липотоксических триггеров в скелетных мышцах: связь внутримиоклеточного метаболизма липидов с чувствительностью к инсулину. Прог Липид Рес 2012; 51: 36-49|doi=10.1016/j.plipres.2011.11.003
- ^ Jump up to: а б Шаффер, Жан (июнь 2003 г.). «Липотоксичность: когда ткани переедают». Современное мнение в липидологии . 14 (3): 281–287. дои : 10.1097/00041433-200306000-00008 . ПМИД 12840659 . S2CID 23895380 .
- ^ Родригес-Куэнка, С.; Пеллегринелли, В.; Кэмпбелл, М.; Оресич, М.; Видаль-Пуч, А. (2017). «Сфинголипиды и глицерофосфолипиды – «инь и янь» липотоксичности при метаболических заболеваниях» . Прогресс в исследованиях липидов . 66 : 14–29. дои : 10.1016/j.plipres.2017.01.002 . ISSN 1873-2194 . ПМИД 28104532 .
- ^ Унгер, Роджер (июнь 2010 г.). «Обжорство, лень и метаболический синдром: путь к липотоксичности» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 21 (6): 345–352. дои : 10.1016/j.tem.2010.01.009 . ПМК 2880185 . ПМИД 20223680 .
- ^ Вайнберг, Дж. М. (2006). «Липотоксичность» . Почки Интернешнл . 70 (9): 1560–1566. дои : 10.1038/sj.ki.5001834 . ПМИД 16955100 .
- ^ Альхури, Наим; Диксон и Фельдштейн (август 2009 г.). «Липотоксичность при неалкогольной жировой болезни печени: не все липиды одинаковы» . Экспертный обзор гастроэнтерологии и гепатологии . 3 (4): 445–451. дои : 10.1586/egh.09.32 . ПМЦ 2775708 . ПМИД 19673631 .
- ^ Венде, Адам (март 2010 г.). «Липотоксичность в сердце» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1801 (3): 311–319. дои : 10.1016/j.bbalip.2009.09.023 . ПМК 2823976 . ПМИД 19818871 .
- ^ Лейтао, Кристиан (март 2010 г.). «Липотоксичность и снижение выживаемости островковых трансплантатов» . Уход при диабете . 33 (3): 658–660. дои : 10.2337/dc09-1387 . ПМЦ 2827526 . ПМИД 20009097 .
- ^ Босма, М.; Спаркс, LM; Хойвелд, Г.; Йоргенсен, Дж.; Хаутен, С.М.; Шраувен, П.; Хесселинк, MKC (2013). «Сверхэкспрессия PLIN5 в скелетных мышцах способствует экспрессии окислительных генов и содержанию внутримиоклеточных липидов без ущерба для чувствительности к инсулину» (PDF) . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1831 (4): 844–52. дои : 10.1016/j.bbalip.2013.01.007 . ПМИД 23353597 .
- ^ Унгер, Роджер (январь 2005 г.). «Долголетие, липотоксичность и лептин: защита адипоцитов от пиршества и голода». Биохимия . 87 (1): 57–64. дои : 10.1016/j.biochi.2004.11.014 . ПМИД 15733738 .
- ^ Смит, Ю; Хаммарштедт (март 2010 г.). «Антагонистические эффекты тиазолидиндионов и цитокинов при липотоксичности». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1801 (3): 377–380. дои : 10.1016/j.bbalip.2009.11.006 . ПМИД 19941972 .
- ^ Лодхи И.Дж., Вэй X, Семенкович К.Ф. (январь 2011 г.). «Липоцелесообразность: липогенез de novo как передатчик метаболических сигналов» . Тенденции Эндокринол. Метаб . 22 (1): 1–8. дои : 10.1016/j.tem.2010.09.002 . ПМК 3011046 . ПМИД 20889351 .