3-arylpropiolonitriles
| |
| Имена | |
|---|---|
| Другие имена
3-арилпропиненитрил, 3-арилпропиолонитрил
| |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
|
3-арилпропиолонитрилы (APN) принадлежат к классу электронно-дефицитных производных алкинов, заменяемых двумя группами электронов- нитрил и ариловыми фрагментами. Такая активация приводит к улучшению селективности в направлении высокореактивных тиолосодержащих молекул, а именно цистеина остатков в белках . Сообщалось, что модификация белков на основе APN превосходит несколько важных недостатков существующих стратегий в биоконъюгации , в частности, наличие побочных реакций с другими нуклеофильными аминокислотными остатками и относительной нестабильностью полученных биоконъюгатов в кровотоке. [ 1 ] Последний недостаток особенно важен для приготовления целевой терапии , такой как конъюгаты антитело . [ 2 ] [ 3 ]
Синтез
[ редактировать ]Синтез 3-арилпропиолонитрилов был предметом нескольких исследований. [ 4 ] Наиболее подробный и часто используемый подход основан на MNO2-опосредованном окислении свободных радикалов соответствующих пропраргиловых спиртов, полученных с использованием соногаширы, связанного с соответствующей йодо-источником в присутствии аммиака (рис. 1). [ 5 ]
Приложения в биотехнологии
[ редактировать ]При биоконъюгации (образовании стабильной ковалентной связи между биомолекулой и функциональными полезными нагрузками, такими как флуоресцентные красители, цитотоксические агенты или трассировки), связь полезной нагрузки была классически достигнута с использованием малеимидных гетеробифункциональных реагентов (например, см. SMCC ). [ 6 ] Однако при введении в живые организмы были обнаружено, что биоконъюгаты, содержащие малеимид, являются относительно нестабильными и теряют полезную нагрузку в кровообращении из-за обратимости реакции добавления между малемидным фрагментом и остатком цистеина белка (Retro Michael). [ 2 ] Из-за повышенной стабильности биоконъюгатов , полученных с аналогичными полезными нагрузками на основе APN (схематическая реакция показана на рисунке 2 ниже),), [ 3 ] Их использование часто предпочтительнее, когда особенно важна высокая селективность и биостабильность: а именно для приготовления конъюгатов антител -дистуар и других биологии . Стандартная процедура мечения белка APN состоит в том, что при инкубации белка, содержащего свободные остатки цистеина , с помощью APN-функционализированного зонда в буфере PBS при рН 7,5-9,0 при комнатной температуре в течение 2–12 часов, а затем дополнительную стадию очистки результирующего биоконъюгата в течение 2–12 часов, а затем дополнительную стадию очистки результирующего биоконъюгата в течение 2–12 часов, а затем дополнительную стадию очистки результирующего биоконъюгата. Использование размерной хроматографии или ультрафильтрации .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Koniev, o.; Leriche, G.; Nothisen, M.; Реми, Дж. С.; Strub, J.-M.; Schaeffer-Reiss, C.; Dorsselaer, A.; Baati, R.; Вагнер А. (2014). «Селективное необратимое химическое метку цистеина с 3-арилпропиолитрилами». BioConjugate Chem . 25 (2): 202–206. doi : 10.1021/bc400469d . PMID 24410136 .
- ^ Jump up to: а беременный Лион, RP; Setter, Jr; Bovee, TD; Доронина, так; Охотник, JH; Андерсон меня; Balasubramanian, Cl; Дунихо, См; Лейке, CI; Li, F.; Senter, PD (2014). «Самогидролизирующие малеимиды улучшают стабильность и фармакологические свойства конъюгатов антитело-лекарственных препаратов». BioConjugate Chem . 32 (10): 1059–1062. doi : 10.1038/nbt.2968 . PMID 25194818 . S2CID 5415162 .
- ^ Jump up to: а беременный Колодих, с.; Koniev, o.; Baatarkhuu, Z.; Bonnefoy, J.y.; Debaene, F.; Chienférani, S.; Dorsselaer, A.; Вагнер А. (2015). «CBTF: новый реагент муфты амин-тиол для приготовления конъюгатов антител с повышенной стабильностью в плазме». BioConjugate Chem . 26 (2): 197–200. doi : 10.1021/bc400469d . PMID 24410136 .
- ^ Shu, F.; Zheng, Q.; Донг, W.; Peng, Z.; AN, D. (2017). «Синтез пропиноатов и пропинотрилов с одним потом». Канадский журнал химии . 95 (2): 144–148. doi : 10.1139/cjc-2016-0181 . HDL : 1807/75167 .
- ^ Макаллистер, GD; Уилфред, CD; Тейлор, RJK (2002). «Процессы окисления тандема: прямое превращение активированных спиртов в нитрилы». Синлетт 8 (8): 1291–1292. doi : 10.1055/s-2002-32950 .
- ^ Германсон, Грег (2013). Биоконъюгатные методы . Elsevier. стр. 299–339. ISBN 978-0-12-382239-0 .