Генетика синдрома Дауна

Синдром Дауна — это хромосомная аномалия, характеризующаяся наличием дополнительной копии генетического материала на хромосоме 21 либо целиком ( трисомия 21 ), либо части (например, из-за транслокации ). Эффекты дополнительной копии сильно варьируются от человека к человеку, в зависимости от размера дополнительной копии, генетического фона, факторов окружающей среды и случайности. Синдром Дауна может возникнуть у всех человеческих популяций, аналогичные эффекты были обнаружены и у других видов, таких как шимпанзе и мыши. В 2005 году исследователям удалось создать трансгенных мышей с большей частью человеческой хромосомы 21 (в дополнение к их нормальным хромосомам). ^{[ 1 ]}

типичный кариотип Здесь показан человека. Каждая хромосома имеет две копии. Справа внизу — хромосомные различия между мужчинами (XY) и женщинами (XX), которые нас не волнуют. Типичный кариотип человека обозначается как 46,XX или 46,XY, что указывает на 46 хромосом с расположением XX для женщин и 46 хромосом с расположением XY для мужчин. ^{[ 2 ]} В данной статье для обозначения кариотипа мы будем использовать самок (46,ХХ).

Трисомия 21

Трисомия 21 (47,XY,+21) возникает в результате мейотического нерасхождения . ^{[ 3 ]} Типичная гамета (яйцеклетка или сперматозоид) содержит по одной копии каждой хромосомы (всего 23). Когда во время зачатия она объединяется с гаметой другого родителя, у ребенка появляется 46 хромосом. Однако при нерасхождении гамета образуется с дополнительной копией 21 хромосомы (гамета имеет 24 хромосомы). В сочетании с типичной гаметой другого родителя ребенок теперь имеет 47 хромосом с тремя копиями хромосомы 21. Рисунок кариотипа трисомии 21 показывает расположение хромосом с заметной дополнительной хромосомой 21.

Трисомия 21 является причиной примерно 95% наблюдаемых случаев синдрома Дауна, при этом 88% обусловлены нерасхождением материнской гаметы, а 8% - нерасхождением отцовской гаметы. ^{[ 4 ]} Митотическое нерасхождение после зачатия может привести к мозаицизму и обсуждается позже.

Сообщалось о некоторых случаях, когда у людей с синдромом Дауна были дети с трисомией 21. ^{[ 5 ]} В этих случаях (все от матерей) яичники имели трисомию 21, приводящую к вторичному нерасхождению во время гаметогенеза, и гамету с лишней хромосомой 21. Такие трисомии синдрома Дауна неотличимы от трисомии синдрома Дауна, возникшей в результате мейотического нерасхождения.

Транслокация

Дополнительный материал хромосомы 21, вызывающий синдром Дауна, может быть следствием робертсоновской транслокации . Длинное плечо хромосомы 21 прикрепляется к длинному плечу другой хромосомы, часто хромосомы 14 [46,XX,t(14;21)] или к самой себе [называемой изохромосомой , 45,XX,t(21;21)(q10 ;q10)], как видно на рисунке транслокационного кариотипа.

Транслокационный синдром Дауна может возникнуть de novo ; то есть не унаследован, но возникает во время зачатия человека или может быть унаследован от родителя со сбалансированной транслокацией. На рисунке сбалансированной транслокации показана транслокация 14/21 между длинными плечами хромосом 14 и 21, где другие хромосомы не показаны. У человека есть две копии всего материала на хромосоме 14 и две копии всего материала на длинном плече хромосомы 21 (21q). Производная хромосома 21, содержащая только гетерохроматин, утрачивается; таким образом, у человека есть только одна копия материала на коротком плече хромосомы 21 (21p), но это, по-видимому, не имеет заметного эффекта. Лица с таким расположением хромосом имеют 45 хромосом и фенотипически нормальны. Во время мейоза расположение хромосом препятствует нормальному разделению хромосом. Возможные гаметические расположения (см. рисунок транслокационного кариотипа):

1. транслоцированные 14/21 и нормальные 14;

2. нормальный 14 и нормальный 21;

3. транслоцированные 14/21 и нормальные 21;

4. только обычный 21;

5. только обычный 14;

6. перенесен только 21 декабря.

В сочетании с нормальной гаметой другого родителя первая, четвертая и пятая являются летальными и приводят к самопроизвольному аборту . Вторая в сочетании с нормальной гаметой другого родителя дает начало типичному ребенку. Третий приводит к транслокации ребенка с синдромом Дауна. Последний становится носителем транслокации, как и родительский.

Транслокационный синдром Дауна часто называют семейным синдромом Дауна . Это причина около 4,5% наблюдаемых синдромов Дауна. ^{[ 4 ]} Он не отражает влияния возраста матери и с такой же вероятностью исходит от отцов, как и от матерей.

Мозаицизм

Мозаичный синдром Дауна – это когда некоторые клетки организма не имеют трисомии 21, а некоторые клетки имеют трисомию 21, такое расположение называется мозаикой ( 46,XX/47,XX,+21). ^{[ 6 ]} ^{[ 7 ]} Это может произойти одним из двух способов:

Событие нерасхождения во время раннего деления клеток приводит к образованию части клеток с трисомией 21;
Анафазное отставание 21-й хромосомы у эмбриона с синдромом Дауна приводит к образованию фракции эуплоидных клеток (2n клеток), явление, описываемое как « спасение анеуплоидии ».

Существует значительная вариабельность фракции клеток с трисомией 21 как в целом, так и по тканям. Это является причиной 1–2% наблюдаемых синдромов Дауна. ^{[ 4 ]} Имеются доказательства того, что мозаичный синдром Дауна может вызывать в среднем меньшую задержку развития, чем полная трисомия 21. ^{[ 8 ]}

На следующей диаграмме показаны два возможных механизма, приводящих к мозаичной трисомии 21.

2n / \ 2n+1 2n-1	2n+1 / \-> 1 / \ 2n+1 2n
Схема нерасхождения при митозе. Хромосомы в диплоидной соматической клетке (2n). Нерасхождение приводит к образованию дочерней клетки со сверхкомплектной хромосомой (2n+1) и другой клетки, лишенной хромосомы (2n-1).	Схема анафазного отставания в митозе. Хромосомы в трисомной соматической клетке (2n+1). Одна из дочерних клеток трисомна. У другой дочери наблюдается задержка анафазы: нештатная хромосома задерживается в движении во время анафазы и не включается в ядро. Эта ошибка митотической сегрегации восстанавливает нормальный набор хромосом (2n).

Удвоение участка 21 хромосомы

В редких случаях участок хромосомы 21 подвергается дупликации. Это приведет к появлению дополнительных копий некоторых, но не всех генов на хромосоме 21 (46,XX,dup(21q)). Если в дублированном регионе есть гены, ответственные за физические и психические характеристики синдрома Дауна, такие люди проявят эти характеристики. Эта причина встречается очень редко, и оценка скорости невозможна.

См. также

Анеуплоидия

Ссылки

^ BBC News (22 сентября 2005 г.). «Синдром Дауна воссоздан на мышах» . Проверено 14 июня 2006 г.
^ Описание кариотипа человека см. Мительман, Ф. (1995). ISCN 1995: международная система цитогенетической номенклатуры человека (1995): рекомендации Международного постоянного комитета по цитогенетической номенклатуре человека, Мемфис, Теннесси, США, 9-13 октября 1994 г.
^ Есть красивая анимация, показывающая нерасхождение «Мейотическая нерасщепляющаяся анимация» . Архивировано из оригинала 17 мая 2006 г. Проверено 1 июля 2006 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Частота встречаемости синдрома Дауна (NIH)» . Архивировано из оригинала 17 мая 2006 г. Проверено 2 июня 2006 г.
^ Пример матери с мозаичным синдромом Дауна см. Каркани, Дж. (1971). Врожденные пороки развития . Чикаго: Ежегодник Medical Publishers, Inc. стр. 100-1 319–322. ISBN 0-8151-9098-0 .
^ Мозаичный синдром Дауна в Интернете
^ Международная ассоциация мозаичного синдрома Дауна
^ Лешин, Л. (2000). «Мозаичный синдром Дауна» . Проверено 2 июня 2006 г.

[1] BBC News (22 сентября 2005 г.). «Синдром Дауна воссоздан на мышах» . Проверено 14 июня 2006 г.

[2] Описание кариотипа человека см. Мительман, Ф. (1995). ISCN 1995: международная система цитогенетической номенклатуры человека (1995): рекомендации Международного постоянного комитета по цитогенетической номенклатуре человека, Мемфис, Теннесси, США, 9-13 октября 1994 г.

[3] Есть красивая анимация, показывающая нерасхождение «Мейотическая нерасщепляющаяся анимация» . Архивировано из оригинала 17 мая 2006 г. Проверено 1 июля 2006 г.

[occurrence-4] Jump up to: ^а ^б ^с «Частота встречаемости синдрома Дауна (NIH)» . Архивировано из оригинала 17 мая 2006 г. Проверено 2 июня 2006 г.

[5] Пример матери с мозаичным синдромом Дауна см. Каркани, Дж. (1971). Врожденные пороки развития . Чикаго: Ежегодник Medical Publishers, Inc. стр. 100-1 319–322. ISBN 0-8151-9098-0 .

[6] Мозаичный синдром Дауна в Интернете

[7] Международная ассоциация мозаичного синдрома Дауна

[8] Лешин, Л. (2000). «Мозаичный синдром Дауна» . Проверено 2 июня 2006 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]