Jump to content

Дэвид С. Пейдж

Дэвид Пейдж
Рожденный
Дэвид С. Пейдж

1956 (67–68 лет)
Национальность Американский
Альма-матер
Награды
Научная карьера
Поля Генетика
Учреждения
Докторанты Брюс Лан
Веб-сайт Wi .edu /люди /факультет /страница

Дэвид К. Пейдж (род. 1956) — американский биолог и профессор Массачусетского технологического института (MIT), директор Института Уайтхеда и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI). [2] Он наиболее известен своей работой по картированию Y-хромосомы , ее эволюции у млекопитающих и экспрессии во время развития.

Образование и молодость

[ редактировать ]

Пейдж родился в Гаррисберге, штат Пенсильвания , в 1956 году и вырос на сельской окраине голландской Пенсильвании . [1] [3] [4] Пейдж, первый из своей семьи, поступивший в колледж, поступил в Суортмор-колледж , который в 1978 году окончил со степенью бакалавра химии с отличием. [3] [5] В течение своего последнего года обучения в Суортморе Пейдж посещал занятия всего один день в неделю, а остальное время проводил за исследованием структуры хроматина в лаборатории молекулярного биолога Роберта Симпсона в Национальном институте здравоохранения . [3] [5] В 1978 году Пейдж поступил в Гарвардскую медицинскую школу и поступил на программу медицинских наук Гарвард-МТИ , где работал в лабораториях Дэвида Ботштейна в Массачусетском технологическом институте и Рэймонда Уайта в Медицинской школе Массачусетского университета . [5] В лаборатории Уайта Пейдж работал над проектом по разработке карты генетических связей человеческого генома, которая стала предшественником проекта «Геном человека» . [1] Работа основывалась на обнаружении полиморфизмов длины рестрикционных фрагментов (RFLP). Первый ПДРФ, обнаруженный Пейджем, произошел из участка гомологии между Х-хромосомой и Y-хромосомой, и это совпадение определило направление его дальнейшей карьеры. [1]

Пейдж получил степень доктора медицины весной 1984 года и открыл собственную лабораторию в качестве первого научного сотрудника Уайтхеда в Институте биомедицинских исследований Уайтхеда, исследующего генетику мужского синдрома ХХ , или синдрома де ла Шапеля. [1] [5] После того, как Пейдж выиграл «Грант Макартура» в 1986 году, Пейдж был переведен на факультет Института Уайтхеда и факультета биологии Массачусетского технологического института в 1988 году. [5] [6] В 1990 году Пейдж был назначен исследователем Медицинского института Говарда Хьюза, а в 2005 году он был назначен директором Института Уайтхеда. [5]

Исследования и карьера

[ редактировать ]

Пейдж работал в нескольких областях генетики . [7] [8]

Картирование Y-хромосомы

[ редактировать ]

В своей работе над синдромом де ла Шапель в 1986 году Пейдж сотрудничал с генетиком, который первоначально идентифицировал первого мужчину XX, Альбертом де ла Шапель , и генетиком Жаном Вайсенбахом, чтобы показать, что мужчины XX несут небольшой фрагмент Y-хромосомы. [1] [9] [10]

В следующем году он сообщил, что ген ZFY индуцирует развитие семенников , и это открытие привлекло большое внимание средств массовой информации, поскольку предположительно завершило десятилетние поиски гена, определяющего пол. [1] [11] В 1989 году британская группа учёных под руководством Питера Гудфеллоу и Робина Ловелл-Бэджа начала сообщать, что ген, определяющий семенники, не является ZFY, что побудило Пейджа пересмотреть свои данные. Пейдж обнаружил, что он неверно истолковал свои данные, поскольку у одной из самок XY в его исследовании была вторая делеция в том месте, которое, как оказалось, было местом расположения настоящего гена, определяющего пол. Запустив второй раунд внимания средств массовой информации, журнал Nature опубликовал свои выводы вместе с документом британской группы, в котором был определен ген, определяющий пол, который они назвали SRY . [1] [11] [12]

Несмотря на мнение генетиков о том, что Y-хромосома содержит мало генов, кроме гена, определяющего пол, Пейдж продолжал картировать Y-хромосому. Он уже опубликовал основанные на ДНК карты делеции Y-хромосомы в 1986 году. [13] и в 1992 году продолжил разработку всеобъемлющих физических карт хромосом на основе клонов. [14] [15] и систематические каталоги Y-сцепленных генов в 1997 году. [16] Пейдж сотрудничал с командой Института генома Вашингтонского университета, чтобы составить полную карту Y-хромосомы, чего они достигли в 2003 году. [17] Для этого Пейдж и его коллеги разработали новую технику секвенирования — итеративное картирование и секвенирование одиночных гаплотипов (SHIMS), поскольку половые хромосомы млекопитающих содержат слишком много повторяющихся последовательностей, чтобы их можно было секвенировать традиционными подходами. [3] Разработка SHIMS позволила Пейджу идентифицировать длинные палиндромные последовательности на длинном плече Y-хромосомы, что, как он впоследствии показал, сделало Y-хромосому уязвимой для делеций, вызывающих сперматогенную недостаточность (неспособность производить сперму). [18] В 2012 году Пейдж охарактеризовал наиболее распространенную генетическую причину недостаточности сперматогенеза - делецию региона AZFc Y-хромосомы. [19] [20] Лаборатория также обнаружила, что аберрантный кроссинговер в палиндромах Y-хромосомы лежит в основе широкого спектра нарушений половой дифференциации, включая синдром Тернера. [19]

Эволюция Y-хромосомы

[ редактировать ]

С разработкой более подробных карт Y-хромосомы в середине 1990-х годов Пейдж начал находить генетические доказательства, подтверждающие теорию о том, что и X, и Y-хромосомы произошли от аутосом , начиная с открытия в 1996 году семейства генов, названного DAZ. (удаленный при азооспермии) был перенесен из аутосомы в Y-хромосому. [3] [21] В 1999 году Пейдж и его тогдашний аспирант Брюс Лан показали, что хромосомы X и Y разошлись в четыре этапа, начиная с 200–300 миллионов лет назад. [22] Более поздние межвидовые сравнения показали, что, хотя предковые гены Y-хромосомы первоначально подвергались быстрому распаду, [17] [23] остальные гены оставались стабильными в течение последних 25 миллионов лет, [24] опровергнув давнее мнение о том, что Y-хромосома вымирает. [3] В исследовании 2014 года Пейдж пришел к выводу, что консервативные гены Y-хромосомы играют важную роль в жизнеспособности самцов, поскольку они представляют собой дозозависимые гены со схожими, но не идентичными аналогами на Х-хромосоме, которые все играют регуляторную роль в транскрипции, трансляции и и стабильность белка. Поскольку эти гены экспрессируются по всему телу, Пейдж далее пришел к выводу, что эти гены вызывают различия в биохимии мужских и женских тканей. [25]

В исследованиях половых хромосом со сверхвысоким разрешением Пейдж обнаружил доказательства эволюционной «гонки вооружений» между X и Y-хромосомами за передачу их следующему поколению. В одном исследовании Пейдж обнаружил, что Х-хромосомы человека и Y-хромосомы мыши слились, независимо приобретая и амплифицируя семейства генов, экспрессируемые в зародышевых клетках яичек. [26] Другое исследование показало, что Y-хромосома мыши приобрела и массово амплифицировала гены, гомологичные семействам генов, экспрессируемых в семенниках, на Х-хромосоме мыши. [27]

Генетика половых клеток

[ редактировать ]

Пейдж использовал мышь в качестве модели для изучения генетики инициации мейоза , показав, что ретиноевая кислота (RA) является ключевым фактором, индуцирующим мейоз, а также идентифицировав несколько важных генов, имеющих решающее значение для пути инициации мейоза, включая Stra8 и DAZL . [28] [29] [30] Далее Пейдж обнаружил, что дифференцировка зародышевых клеток в гаметоциты ( ооциты у самок или сперматоциты у самцов) не зависит от инициации мейоза, как обычно думают, показав, что зародышевые клетки, дефицитные по Stra8, гену, активирующему мейотический путь, все еще способны к рост и дифференциация. [31] [32]

Награды и почести

[ редактировать ]

Среди его наград и наград:

  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Триведи, Биджал (2006). «Профиль Дэвида К. Пейджа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (8): 2471–2473. Бибкод : 2006PNAS..103.2471T . дои : 10.1073/pnas.0600615103 . ISSN   0027-8424 . ПМК   1413862 . ПМИД   16481618 .
  2. ^ «Дэвид С. Пейдж» . HHMI.org .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж «Почему, о да? | Журнал Scientist» . Ученый . Проверено 4 февраля 2016 г.
  4. ^ Джагетия, Рия; Берг, Элизабет; Ким, Джэ Хён; Джонс, Брианна (весна 2015 г.). «В центре внимания MURJ: профессор Дэвид К. Пейдж, директор Института Уайтхеда» (PDF) . Журнал исследований студентов Массачусетского технологического института . Архивировано из оригинала (PDF) 23 февраля 2016 года . Проверено 4 февраля 2016 г.
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г «ЛАБОРАТОРИЯ ДЭВИДА ПЕЙДЖА» . pagelab.wi.mit.edu . Проверено 4 февраля 2016 г.
  6. ^ Крузан Мортон, Кэрол (сентябрь 1999 г.). «Спасите мужчин: Дэвид Пейдж '78 раскрывает эволюционные корни пола и гендера» (PDF) . Суортморский бюллетень . Проверено 4 февраля 2016 г.
  7. ^ Публикации Дэвида К. Пейджа, проиндексированные Google Scholar. Отредактируйте это в Викиданных
  8. ^ Уэйд, Николас (14 сентября 2009 г.). «Новые разгадки половых аномалий в том, как копируются Y-хромосомы» . The New York Times – через NYTimes.com.
  9. ^ Пейдж, округ Колумбия; де ла Шапель, А.; Вайсенбах, Дж. (16 мая 1985 г.). «ДНК, специфичная для Y-хромосомы у родственных мужчин XX человека». Природа . 315 (6016): 224–226. Бибкод : 1985Natur.315..224P . дои : 10.1038/315224a0 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   2987697 . S2CID   4344130 .
  10. ^ Андерссон, М.; Пейдж, округ Колумбия; де ла Шапель, А. (15 августа 1986 г.). «ДНК, специфичная для Y-хромосомы, переносится на короткое плечо Х-хромосомы у мужчин XX человека». Наука . 233 (4765): 786–788. Бибкод : 1986Sci...233..786A . дои : 10.1126/science.3738510 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   3738510 . S2CID   32456133 .
  11. ^ Jump up to: а б Пейдж, округ Колумбия; Мошер, Р.; Симпсон, EM; Фишер, Э.М.; Мардон, Г.; Поллак, Дж.; Макгилливрей, Б.; де ла Шапель, А.; Браун, Л.Г. (24 декабря 1987 г.). «Участок Y-хромосомы человека, определяющий пол, кодирует белок пальца». Клетка . 51 (6): 1091–1104. дои : 10.1016/0092-8674(87)90595-2 . ISSN   0092-8674 . ПМИД   3690661 . S2CID   7454260 .
  12. ^ Синклер, АХ; Берта, П.; Палмер, MS; Хокинс-младший; Гриффитс, БЛ; Смит, MJ; Фостер, JW; Фришауф, AM; Ловелл-Бэдж, Р. (19 июля 1990 г.). «Ген из области, определяющей пол человека, кодирует белок, гомологичный консервативному ДНК-связывающему мотиву» . Природа . 346 (6281): 240–244. Бибкод : 1990Natur.346..240S . дои : 10.1038/346240a0 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   1695712 . S2CID   4364032 .
  13. ^ Верно, Дж; Пейдж, округ Колумбия; Зиммлер, MC; Браун, Л; Руайер, Ф; Ноэль, Б; Ботштейн, Д; де ла Шапель, А; Вайсенбах, Дж (1 февраля 1986 г.). «Карта делеций Y-хромосомы человека на основе гибридизации ДНК» . Американский журнал генетики человека . 38 (2): 109–124. ISSN   0002-9297 . ПМЦ   1684749 . ПМИД   3004206 .
  14. ^ Воллрат, Дуглас; Фут, Саймон; Хилтон, Адриенн; Браун, Лаура Г.; Бир-Ромеро, Пегги; Боган, Джонатан; Пейдж, Дэвид К. (2 октября 1992 г.). «Y-хромосома человека: карта из 43 интервалов, основанная на естественных делециях» (PDF) . Наука . 258 (5079): 52–59. Бибкод : 1992Sci...258...52V . дои : 10.1126/science.1439769 . ПМИД   1439769 . Проверено 4 февраля 2016 г.
  15. ^ Фут, Саймон; Воллрат, Дуглас; Хилтон, Адриенн; Пейдж, Дэвид К. (2 октября 1992 г.). «Y-хромосома человека: охват эухроматической области» (PDF) . Наука . 258 (5079): 60–66. дои : 10.1126/science.1359640 . ПМИД   1359640 . Проверено 4 февраля 2016 г.
  16. ^ Лан, Брюс; Пейдж, Дэвид К. (24 октября 1997 г.). «Функциональная когерентность Y-хромосомы человека» (PDF) . Наука . 278 (5338): 675–680. Бибкод : 1997Sci...278..675L . дои : 10.1126/science.278.5338.675 . ПМИД   9381176 . Проверено 4 февраля 2016 г.
  17. ^ Jump up to: а б Скалецкий, Х.; Курода-Кавагути, Т.; Минкс, Пи Джей; Кордум, HS; Хиллер, Л.; Браун, LG; Реппинг, С.; Пынтикова Т.; Али, Дж.; Биери, Т.; Чинвалла, А.; Делехонти, А.; Делехонти, К.; Ду, Х.; Фьюэлл, Г.; Фултон, Л.; Фултон, Р.; Грейвс, Т.; Хоу, Сан-Франциско; Латриэль, П.; Леонард, С.; Мардис, Э.; Мопен, Р.; Макферсон, Дж.; Майнер, Т.; Нэш, В.; Нгуен, К.; Озерский, П.; Пепин, К.; Рок, С. (2003). «Мужская область Y-хромосомы человека представляет собой мозаику дискретных классов последовательностей» . Природа . 423 (6942): 825–837. Бибкод : 2003Natur.423..825S . дои : 10.1038/nature01722 . ПМИД   12815422 .
  18. ^ Реппинг, Сьерд; Скалецкий, Елена; Ланге, Джулиан; Зильбер, Шерман; Ван дер Вин, Фулко; Оутс, Роберт Д.; Пейдж, Дэвид К.; Розен, Стив (1 октября 2002 г.). «Рекомбинация между палиндромами P5 и P1 на Y-хромосоме человека вызывает массивные делеции и сперматогенную недостаточность» . Американский журнал генетики человека . 71 (4): 906–922. дои : 10.1086/342928 . ISSN   0002-9297 . ПМК   419997 . ПМИД   12297986 .
  19. ^ Jump up to: а б «Институт Уайтхеда – факультет» . wi.mit.edu . 22 мая 2024 г.
  20. ^ Розен, Стивен Г.; Маршалек, Джанет Д.; Иренце, Кэтрин; Скалецкий, Елена; Браун, Лаура Г.; Оутс, Роберт Д.; Зильбер, Шерман Дж.; Ардли, Кристин; Пейдж, Дэвид К. (2 ноября 2012 г.). «Делекции AZFc и сперматогенная недостаточность: популяционное исследование 20 000 Y-хромосом» . Американский журнал генетики человека . 91 (5): 890–896. дои : 10.1016/j.ajhg.2012.09.003 . ISSN   1537-6605 . ПМЦ   3487143 . ПМИД   23103232 .
  21. ^ Саксена, Р.; Браун, LG; Хокинс, Т.; Алагаппан, РК; Скалецкий, Х.; Рив, член парламента; Рейхо, Р.; Розен, С.; Динулос, МБ (1 ноября 1996 г.). «Кластер генов DAZ на Y-хромосоме человека возник из аутосомного гена, который был транспонирован, неоднократно амплифицирован и сокращен». Природная генетика . 14 (3): 292–299. дои : 10.1038/ng1196-292 . ISSN   1061-4036 . ПМИД   8896558 . S2CID   34964224 .
  22. ^ Лан, Британская Колумбия; Пейдж, округ Колумбия (29 октября 1999 г.). «Четыре эволюционных слоя Х-хромосомы человека». Наука . 286 (5441): 964–967. дои : 10.1126/science.286.5441.964 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   10542153 .
  23. ^ Беллотт, Дэниел В.; Скалецкий, Елена; Пынтикова Татьяна; Мардис, Элейн Р.; Грейвс, Тина; Кремицки, Колин; Браун, Лаура Г.; Розен, Стив; Уоррен, Уэсли К. (29 июля 2010 г.). «Конвергентная эволюция Z-хромосом цыпленка и X-хромосом человека путем расширения и приобретения генов» (PDF) . Природа . 466 (7306): 612–616. Бибкод : 2010Natur.466..612B . дои : 10.1038/nature09172 . ISSN   1476-4687 . ПМЦ   2943333 . ПМИД   20622855 .
  24. ^ Хьюз, Дженнифер Ф.; Скалецкий, Елена; Браун, Лаура Г.; Пынтикова Татьяна; Грейвс, Тина; Фултон, Роберт С.; Дуган, Шеннон; Дин, Ян; Бухай, Кристиан Дж. (01 марта 2012 г.). «Строгая эволюционная консервация последовала за быстрой потерей генов в Y-хромосомах человека и резус» . Природа . 483 (7387): 82–86. Бибкод : 2012Natur.483...82H . дои : 10.1038/nature10843 . ISSN   0028-0836 . ПМК   3292678 . ПМИД   22367542 .
  25. ^ Беллотт, Дэниел В.; Хьюз, Дженнифер Ф.; Скалецкий, Елена; Браун, Лаура Г.; Пынтикова Татьяна; Чо, Тинг-Джан; Куцева Наталья; Заглул, Сара; Грейвс, Тина (24 апреля 2014 г.). «Y-хромосомы млекопитающих сохраняют широко выраженные дозочувствительные регуляторы» . Природа . 508 (7497): 494–499. Бибкод : 2014Natur.508..494B . дои : 10.1038/nature13206 . ISSN   0028-0836 . ПМК   4139287 . ПМИД   24759411 .
  26. ^ Мюллер, Джейкоб Л.; Скалецкий, Елена; Браун, Лаура Г.; Заглул, Сара; Рок, Сьюзен; Грейвс, Тина; Оже, Кэтрин; Уоррен, Уэсли С.; Уилсон, Ричард К. (1 сентября 2013 г.). «Независимая специализация Х-хромосом человека и мыши по мужской зародышевой линии» . Природная генетика . 45 (9): 1083–1087. дои : 10.1038/ng.2705 . ISSN   1061-4036 . ПМЦ   3758364 . ПМИД   23872635 .
  27. ^ Итак, YQ Ширлин; Альфельди, Джессика; Пынтикова Татьяна; Браун, Лаура Г.; Грейвс, Тина; Минкс, Патрик Дж.; Фултон, Роберт С.; Кремицки, Колин; Куцева, Наталья (06.11.2014). «Секвенирование Y-хромосомы мыши выявило конвергентное приобретение и амплификацию генов на обеих половых хромосомах» . Клетка . 159 (4): 800–813. дои : 10.1016/j.cell.2014.09.052 . ISSN   1097-4172 . ПМК   4260969 . ПМИД   25417157 .
  28. ^ Балтус, Эндрю Э.; Менке, Дуглас Б.; Ху, Юэ-Чан; Гудхарт, Мэри Л.; Карпентер, Энн Э.; де Рой, Дирк Г.; Пейдж, Дэвид К. (1 декабря 2006 г.). «В зародышевых клетках эмбриональных яичников мыши решение вступить в мейоз предшествует премейотической репликации ДНК». Природная генетика . 38 (12): 1430–1434. дои : 10.1038/ng1919 . ISSN   1061-4036 . ПМИД   17115059 . S2CID   17258424 .
  29. ^ Линь, Яньфэн; Гилл, Марк Э.; Кубова, Яна; Пейдж, Дэвид К. (12 декабря 2008 г.). «Внутренние и внешние факторы зародышевой клетки управляют инициацией мейоза в мышиных эмбрионах». Наука . 322 (5908): 1685–1687. Бибкод : 2008Sci...322.1685L . дои : 10.1126/science.1166340 . ISSN   0036-8075 . ПМИД   19074348 . S2CID   11261341 .
  30. ^ Кубова, Яна; Менке, Дуглас Б.; Чжоу, Цин; Капель, Бланш; Грисволд, Майкл Д.; Пейдж, Дэвид К. (21 февраля 2006 г.). «Ретиноевая кислота регулирует время инициации мейоза у мышей в зависимости от пола» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (8): 2474–2479. Бибкод : 2006PNAS..103.2474K . дои : 10.1073/pnas.0510813103 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   1413806 . ПМИД   16461896 .
  31. ^ Эндо, Цутому; Ромер, Кэтрин А.; Андерсон, Эрика Л.; Балтус, Эндрю Э.; де Рой, Дирк Г.; Пейдж, Дэвид К. (5 мая 2015 г.). «Периодическая передача сигналов ретиноевой кислоты-STRA8 пересекается с периодической способностью зародышевых клеток регулировать сперматогенез» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (18): E2347–2356. Бибкод : 2015PNAS..112E2347E . дои : 10.1073/pnas.1505683112 . ISSN   1091-6490 . ПМЦ   4426408 . ПМИД   25902548 .
  32. ^ Докшин, Григорий А.; Балтус, Эндрю Э.; Эппиг, Джон Дж.; Пейдж, Дэвид К. (1 августа 2013 г.). «Дифференцировка ооцитов генетически отделена от мейоза у мышей» . Природная генетика . 45 (8): 877–883. дои : 10.1038/ng.2672 . ISSN   1061-4036 . ПМЦ   3747777 . ПМИД   23770609 .
  33. ^ «Дэвид К. Пейдж — Фонд Макартуров» . www.macfound.org . Проверено 4 февраля 2016 г.
  34. ^ «Программа стипендий Сирла: Дэвид К. Пейдж (1989)» . www.searlescholars.net . Проверено 4 февраля 2016 г.
  35. ^ Пейдж, Дэвид К. (01 марта 2004 г.). «О превзошедшихся низких ожиданиях, или Геномное спасение Y-хромосомы» . Американский журнал генетики человека . 74 (3): 399–402. дои : 10.1086/382659 . ISSN   0002-9297 . ПМЦ   1182254 . ПМИД   15053010 .
  36. ^ «Управление проректора MIT, институциональные исследования» . web.mit.edu . Проверено 4 февраля 2016 г.
  37. ^ «Пресс-релизы - Американская академия искусств и наук» . www.amacad.org . Проверено 4 февраля 2016 г.
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e05ce4a12df3fefb75ca5f88e5da5ec4__1717250040
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e0/c4/e05ce4a12df3fefb75ca5f88e5da5ec4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
David C. Page - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)