Альбер де ла Шапель

Альбер де ла Шапель
Рожденный	11 февраля 1933 г. Хельсинки, Финляндия
Умер	10 декабря 2020 г. (10 декабря 2020 г.) (87 лет) Хельсинки, Финляндия
Национальность	финский
Альма-матер	Университет Хельсинки
Супруг (а)	1. Анникки Мария Острем 2. Клара Д. Блумфилд (ок. 1984–2020; ее смерть)
Научная карьера
Учреждения	Университет штата Огайо
Веб-сайт	medicine.osu.edu

Альберт Фредрик де ла Шапель , доктор медицинских наук, доктор философии (11 февраля 1933 — 10 декабря 2020) — финский генетик человека , долгое время возглавлявший первую в Финляндии кафедру медицинской генетики в Хельсинкском университете , а затем профессор генетики рака человека. в Университете штата Огайо . Он был наиболее известен своей ролью в выяснении генетики наследственного колоректального рака и синдрома Линча .

Биография

Личная жизнь и образование

Альбер де ла Шапель родился в 1933 году в Хельсинки и был одним из трех сыновей (вместе с Клаэсом-Хенриком и Густавом) Клаэса Карла Фредрика Рене де ла Шапель (1900–1974) и Стины Серлакиус (1902–1984). Раннее детство он провел в поместье своих родителей, где выращивали яблоки. Он посещал местную школу, а позже перешел в среднюю школу в Хельсинки. Окончив среднюю школу в 1950 году, он поступил сразу в медицинскую школу Хельсинкского университета, получив степень доктора медицины в 1957 году после перерыва в 11 месяцев военной службы, в результате чего получил звание лейтенанта. Затем он работал над докторской диссертацией, окончив Хельсинкский университет в 1962 году. Он получил сертификат по внутренней медицине и клинической генетике в Финляндии.

Де ла Шапель был женат на Кларе Д. Блумфилд .

Карьера

Де ла Шапель два года работал в биохимической лаборатории доктора Пола Маркса в Колумбийском университете , Нью-Йорк, 1966–1968; в течение семестра в отделении групп крови Рут Сэнгер и Роба Рэйса в Лондонском университете в 1974 году и года в лаборатории молекулярной генетики доктора Жан-Клода Каплана в Парижском университете в 1981–82 годах. Он занимал первую в Финляндии кафедру медицинской генетики в Хельсинкском университете в период с 1974 по 1997 год, когда он перешел в Университет штата Огайо с целью создания программы генетики рака человека. Он возглавлял кафедру генетики рака человека в программе, в которой работают более 20 преподавателей и более 200 сотрудников. Де ла Шапель был женат на докторе Кларе Д. Блумфилд , специалисте по лейкемии .

Вклад в науку

Генетика определения пола

Де ла Шапель проходил клиническую подготовку по эндокринологии , когда в 1959 году появилась статья, описывающая потерю Х-хромосомы (45,X) при синдроме Тернера . Он основал первую лабораторию цитогенетики человека в Финляндии и сначала сосредоточился на цитогенетике синдрома Тернера. Оказалось, что помимо 45,X часто наблюдаются структурные аномалии единственной Х-хромосомы, а также мозаицизм . Описаны корреляции генотип/фенотип. Полученная в результате публикация стала первой революционной публикацией де ла Шапеля, а также его докторской степенью. диссертация по цитогенетике синдрома Тернера; на тот момент это было самое обширное исследование в этой области.

XX мужской синдром (синдром де ла Шапеля)

Обращаясь к аномалиям, влияющим на определение пола, де ла Шапель опубликовал первый пример мужчины с кариотипом 46,ХХ. Это был первый шаг к установлению ХХ мужского синдрома . Теперь OMIM называет его 46,XX изменением пола 1, сокращенно SRXX1, OMIM # 400045 (http://omim.org). Очевидно, что XX самцы могли бы дать ценную информацию о генах и механизмах определения пола, которые в то время были неизвестны. Де ла Шапель работал с финскими, французскими и американскими генетиками, чтобы разгадать тайну мужественности без буквы Y. В период с 1964 по 1990 год он написал 45 рецензируемых статей на тему определения пола. В конце концов было обнаружено (i) что Х- и Y-хромосомы имеют общий крошечный псевдоаутосомный участок , который спаривается и рекомбинирует в мейозе , (ii) что большинство ХХ-самцов возникает в результате случайной неравной рекомбинации в отцовском мейозе, передавая самца -определяя область от Y до X). Вскоре после этого открытия мужской определяющий ген SRY был клонирован (другими людьми).

дисплазия де ла Шапель

В 1972 году была описана редкая новая рецессивно наследуемая летальная скелетная дисплазия, характеризующаяся крайней микромелией (короткими конечностями). Позже было обнаружено, что основная мутация, гомозиготность по p.T512K в гене SLC26A2, ответственна за синдром. Синдром называется «дисплазия де ла Шапель» (DLCD; OMIM № 256050). Альтернативное название – ателостеогенез 2 типа.

Картирование связей и позиционное клонирование генов, вызывающих заболевания

Де ла Шапель решил начать прояснять генетическую основу примерно 30 заболеваний (большинство из которых наследуются рецессивно), которые, как было известно, были сильно перепредставлены в финской популяции из-за их природы-основателя , т. е. нынешняя популяция происходит от небольшого числа поселенцы без значительного недавнего притока. Утверждается, что эти болезни составляют «наследие финских болезней». Лаборатория де ла Шапель вскоре была преобразована в лабораторию молекулярной генетики, работающую в основном с полиморфизмами длин рестрикционных фрагментов в качестве маркеров . широкое использование моделей сильного неравновесия по связям Важным инструментом было . Заболевание за заболеванием было сопоставлено с критическими геномными интервалами. Путем позиционного клонирования виновные гены были идентифицированы на основании возникновения патогенных мутаций. Число изученных заболеваний составляет около 24, включая несколько «нефинских» расстройств, таких как синдром Пейтца-Егерса , и несколько, при которых группа де ла Шапель нанесла на карту регион, но ген был обнаружен другими. Эти обширные результаты были опубликованы примерно в 1987 году (хороидеремия, «финское» заболевание). и 2011 г. (болезнь MOPD1 у амишей Огайо).

Генетическая основа синдрома Линча

Имя доктора Генри Линча связано с заболеванием, синдромом Линча (ранее называвшимся наследственным неполипозным колоректальным раком, HNPCC), характеризующимся значительно повышенным риском развития колоректального рака и рака эндометрия , а также умеренно повышенным риском возникновения примерно семи других видов рака. В 1992 году сотрудничество между финскими, американскими, новозеландскими и канадскими исследователями привело к изучению двух исключительно больших семей, подходящих для анализа сцепления. Их генотипирование в Хельсинки привело к прорыву; убедительная связь была обнаружена с локусом на хромосоме 2p, который, как впоследствии было показано, содержит ген MSH2 .

Это впервые доказало, что синдром Линча существует как менделевское расстройство . Кроме того, было показано, что опухоли из этих семейств демонстрируют значительно сниженную репарацию ДНК, что в настоящее время называется и измеряется как микросателлитная нестабильность (MSI) или дефицит репарации ошибочных спариваний .

Эта статья была первым из трех ранних описаний микросателлитной нестабильности и представляла собой крупный прорыв с трансляционными последствиями. Кроме того, установлена ​​связь между микросателлитной нестабильностью и наследственной формой колоректального рака. В 2015 году, два десятилетия спустя, доктор де ла Шапель стал соавтором статьи, описывающей впечатляющие результаты терапии антителами против PD-1 у пациентов с микросателлитными нестабильными опухолями. Картирование MSH2 и обнаружение MSI привели к лавине исследований, нацеленных на предполагаемые человеческие гомологи уже известных генов репарации несоответствий дрожжей. В конце концов, были клонированы 4 гена репарации несоответствий, и было показано, что они вызывают синдром Линча: MSH2 (2p), MLH1 (3p); МШ6 (2п) и ПМС2 (7п). Группа доктора де ла Шапеля внесла свой вклад в клонирование и характеристику этих генов. Раскрытие синдрома Линча имело и будет иметь важные последствия, поскольку заболеваемость и смертность могут быть существенно снижены у мутационно-позитивных людей посредством клинического наблюдения и вмешательств. Предполагается, что что около 30 000 новых случаев СЛ будут выявляться каждый год в США при условии, что все члены семей из группы риска будут проверены на наличие мутации пробанда . Такой скрининг все чаще практикуется во многих учреждениях и больницах по всему миру.

Гены, предрасполагающие к раку щитовидной железы

Начиная с 1997 года, основной компонент исследований де ла Шапель был сосредоточен на обнаружении и аннотировании генных мутаций, которые предрасполагают к раку щитовидной железы , TC. Опираясь на богатый опыт работы с Финским наследием болезней (см. выше), лаборатория де ла Шапель использовала анализ сцепления и неравновесия по сцеплению в поисках генов с высокой пенетрантностью . Для генов с низкой пенетрантностью полногеномный ассоциативный анализ был проведен (GWAS). В настоящее время обнаружено и аннотировано около 10 генов с высокой пенетрантностью и около 15 вариантов с низкой пенетрантностью. Становится все более очевидным, что существует множество предрасполагающих генов высокой пенетрантности, но каждый из них редок или ультраредок.

Вместо этого однонуклеотидные полиморфизмы и другие варианты низкой пенетрантности составляют большую часть генетически детерминированного риска. Продолжающиеся исследования в лаборатории де ла Шапель направлены на выяснение функциональных аспектов обнаруженных генов или вариантов. В конечном итоге, когда будут установлены восходящие и нисходящие пути, эта информация послужит основой для исследований, пытающихся создать лекарства для лечения TC. Более того, эффекты вариантов с низкой пенетрантностью являются аддитивными, что позволяет прогнозировать степень генетического риска ОК у лиц, исследуемых на ОК. Лаборатория де ла Шапель принадлежит к крупной и активной программе по борьбе с раком щитовидной железы в Университете штата Огайо. Клиническое подразделение группы играет важную роль в предоставлении важнейшего материала для предстоящих лабораторных экспериментов. Более того, благодаря активной группе генетических консультантов ОГУ сбор и характеристика семей, в которых более одного члена поражены TC, эффективны и полезны для генетических исследований.

Гендер в спорте

Де ла Шапель – один из первых ученых, выступивших против решения Международного олимпийского комитета (МОК) по вопросу гендерной верификации в спорте . В 1960-х годах в отношении некоторых спортсменов, выступавших в женском составе, была негативная реклама. Говорили, что их внешний вид был мужским, и предполагалось, что это были мужчины, маскирующиеся под женщин. МОК принял процедуру «гендерной проверки», основанную на типировании спортсменок по половому хроматину . Это простая процедура.

Было очевидно, что некоторые женщины будут иметь «отрицательный» тест на Х-хроматин, даже если у них вообще нет мужских черт. В эту группу женщин входят лица с синдромом нечувствительности к андрогенам, кариотип которых 46,XY, но анатомия нормальная, и другие состояния. Они «не пройдут» тест на половой хроматин, и им не разрешат участвовать в соревнованиях в качестве женщин. МОК не хотел признавать эту ошибку, которая была разоблачена в знаковой статье де ла Шапеля. Вскоре другие ученые объединили свои усилия, и после многих лет публичных и закрытых споров МОК наконец отказался от тестирования полового хроматина (а позже и гена SRY ). Проблема женщин с мужественной внешностью (и мышечной силой) вследствие врожденных нарушений обмена половых гормонов требует детального изучения тех редких лиц, которые страдают от этого заболевания и соревнуются в спорте.

Другая деятельность

У Де ла Шапеля было много интересов, помимо генетики. Он вырос на охоте и рыбалке, и его преданность природе сохраняется. Стрельба по тарелочкам стала больше, чем хобби; он представлял Финляндию на чемпионатах мира и других соревнованиях по стрельбе. Его лучшим результатом стала бронзовая медаль на чемпионате Европы.

Де ла Шапель был редактором и соавтором трех книг, описывающих историю и социологию трех мест, в которых он жил. Den lilla boken om Kalby описывает свой летний дом в Тенале , Финляндия, расположенный примерно в 1 км от дома его детства.

В Patricierhuset vid skvären очень подробно описана недвижимость по адресу Бульварден 10 в центре Хельсинки. Де ла Шапель жил там примерно между 1941 и 1963 годами. 8060 Olentangy River Road, Delaware, Ohio 43015 описывает недвижимость в округе Делавэр, штат Огайо, на окраине Колумбуса.

Де ла Шапель также был покровителем искусств. Он основал коллекцию произведений искусства и фонд ( Albert de la Chapelles Konststiftelse ), который построит музей в Экенасе и подарит его городу Расеборгу .

Избранные награды и награды

• Премия Андерса Яре в области медицины , Университет Осло, 1989 г.
• Член Европейской организации молекулярной биологии (EMBO), 1989 г.
• Почетный доктор медицины, Университет Оулу , Финляндия, 1994 г., Университет Упсалы , Швеция, 1995 г.
• Премия Мауро Баширотто, Европейское общество генетики человека , 2002 г.
• Премия Уильяма Аллана, Американское общество генетики человека , 2002 г.
• Премия за выслугу лет, Совместная группа Америки, 2017 г.

Членство в Академии

• Финское общество наук и литературы , 1975 г.; почетный член 1991.
• Королевская Шведская академия наук , 1991.
• Академия Финляндии, 1997 г. Впервые в области медицины.
• Национальная академия наук США, 1997.

Внешние ссылки

• «Альбер де ла Шапель» . Университет штата Огайо . Проверено 2 марта 2015 г.
• де ла Шапель, Альберт в Биографическом лексиконе Финляндии (на шведском языке).