Цилиндроциклофаны
Цилиндроциклофаны представляют собой класс циклофана , группы ароматических углеводородов, состоящих из двух бензольных колец, соединенных в уникальную структуру. Цилиндроциклофаны были первыми циклофанами, обнаруженными в природе, выделенными из вида цианобактерий , и оказались интересной группой соединений для изучения из-за их необычной молекулярной структуры и интригующих биологических возможностей, особенно их цитотоксичности в отношении некоторых линий раковых клеток.
Источник
[ редактировать ]До появления цилиндроциклофанов все циклофаны производились синтетически. культуры цианобактерий Cylindrospermum lichenforme Однако при оценке противоопухолевой активности экстракт был проанализирован на наличие новых соединений и был обнаружен [7,7] парациклофан. Установлена структура циклофана и назван цилиндроциклофан А. [ 1 ] Родственный класс соединений, ностоциклофаны, был обнаружен в ходе того же исследования, но у другого вида цианобактерий, Nostoc linckia . В более позднем исследовании цитотоксичности цианобактериальных соединений был обнаружен дополнительный родственный класс соединений - карбамидоциклофаны - у вьетнамского вида Nostoc sp. [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]
Все цилиндроциклофаны являются [7,7] парациклофанами, отличающимися только функциональными группами, присутствующими на C-1, C-14, C-29 и C-33. В настоящее время идентифицировано 16 цилиндроциклофанов: цилиндроциклофаны A–F, [ 3 ] А 4 - А 1 , С 4 - С 1 , F 4 и А В4 . [ 4 ]
Цилиндроциклофаны AF различаются только функциональными группами, присутствующими на C-1 (R 1 ) и C-14 (R 3 ), и единственными присутствующими функциональными группами являются гидроксильная (OH) и ацетокси (OAc) группы. Цилиндроциклофаны А 4 - А 1 , С 4 - С 1 , F 4 и А В4 также имеют функциональные группы при С-29 (R 4 ) и С-33 (R 2 ) и отличаются от цилиндроциклофанов AF главным образом галогенированными функциональными группами. . В следующей таблице приведен полный список функциональных групп известных цилиндроциклофанов:
| Цилиндроциклофан | Р 1 | Р 2 | Р 3 | Р 4 |
|---|---|---|---|---|
| А | ОЙ | ЧАС | ОЙ | ЧАС |
| Б | ОЙ | ЧАС | ОАк | ЧАС |
| С | ОЙ | ЧАС | ЧАС | ЧАС |
| Д | ОАк | ЧАС | ОАк | ЧАС |
| И | ОАк | ЧАС | ЧАС | ЧАС |
| Ф | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ЧАС |
| A 4 | ОЙ | CHCl 2 | ОЙ | CHCl 2 |
| AА3 | ОЙ | СН 2 Cl | ОЙ | CHCl 2 |
| AА2 | ОЙ | СН 3 | ОЙ | CHCl 2 |
| А 1 | ОЙ | СН 3 | ОЙ | СН 2 Cl |
| С 4 | ОЙ | CHCl 2 | ЧАС | CHCl 2 |
| С 3 | ОЙ | СН 2 Cl | ЧАС | CHCl 2 |
| С 2 | ОЙ | СН 3 | ЧАС | CHCl 2 |
| CС1 | ОЙ | СН 3 | ЧАС | СН 2 Cl |
| FF4 | ЧАС | CHCl 2 | ЧАС | CHCl 2 |
| А Б4 | ОЙ | ЧБр 2 | ОЙ | ЧБр 2 |
Цитотоксичность
[ редактировать ]цианобактерий Cylindrospermum lichenforme . Цилиндроциклофан А был открыт во время оценки противоопухолевой активности [ 1 ] Было показано, что Cylindrospermum lichenforme действительно обладает умеренной цитотоксичностью в отношении линий опухолевых клеток KB и LoVo, и это было приписано цилиндроциклофану А. Однако эта цитотоксичность свойственна не только опухолевым клеткам, что может ограничивать ее способность к фармацевтическому развитию. [ 5 ] Поскольку, как заявили Буи и др., «цианобактерии были идентифицированы как один из наиболее многообещающих источников очень сложных натуральных продуктов ». [ 2 ] Благодаря их биологической активности удалось лучше понять механизм цитотоксичности цилиндроциклофанов.
Команда из Университета Иллинойса-Чикаго дополнительно изучила цитотоксичность цилиндроциклофанов и определила, что они могут действовать как ингибиторы протеасом , в частности ингибируя 20S протеасому. [ 4 ] Поскольку функция протеасомы заключается в расщеплении поврежденных или ненужных белков, это чрезвычайно важно для способности клеток продолжать размножаться. Когда протеасома не выполняет свою функцию, может возникнуть апоптоз . Команда из Университета Иллинойса в Чикаго определила, что цилиндроциклофаны A 4 , A 3 и A 2 демонстрируют наибольшее ингибирование протеасомы, что они приписывают дихлорметильной функциональной группе, присутствующей в R 4 . Когда исследовали цитотоксичность цилиндроциклофана A, C, F, A был в два раза эффективнее C, что объяснялось его двумя гидроксильными функциональными группами по сравнению только с одной для C и ни одной для F. Когда эффективность дихлорметильных и гидроксильных функциональных групп была проверена, группы исследовались вместе, было установлено, что наиболее эффективным расположением было бы расположение дихлорметильных и гидроксильных групп пространственно «рядом» друг с другом.
Синтез
[ редактировать ]Поскольку цилиндроциклофаны обладают такой уникальной структурой и захватывающими биологическими возможностями благодаря своей цитотоксичности, было предпринято множество попыток создать их синтетически в лаборатории. Одной из первых попыток стал полный синтез цилиндроциклофана F, который был осуществлен в 20 стадий с выходом 8,3%. [ 6 ] Этот, наряду с другими синтезами цилиндроциклофанов, основан на многостадийных механизмах реакции, обычно с использованием восстановительного сочетания Майерса и гомологации эфира Ковальского для получения начальных фрагментов резорцина и бензаннуляции Danheiser для построения ароматических колец с множеством функциональных групп. [ 5 ] После первого полного синтеза цилиндроциклофана F полный синтез цилиндроциклофана A и F был осуществлен с использованием нового каскада димеризации метатезиса олефинов . Для синтеза цилиндроциклофана F это позволило сократить количество стадий до 11 и увеличить выход до 22%. Этот процесс также можно было применить к синтезу цилиндроциклофана А в 16-стадийной реакции с выходом 8,1%. [ 7 ] Значительное увеличение выхода было достигнуто, когда циклодимеризация «голова к хвосту» сочеталась с реакцией Рамберга-Беклунда , что привело к выходу 71% для A и 74% для F. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Мур, Брэдли С.; Чен, Цзянь Лу; Паттерсон, Грегори М.Л.; Мур, Ричард Э.; Бринен, Линда С.; Като, Йоко; Кларди, Джон (1990). «[7.7]Парациклофаны из сине-зеленых водорослей». Дж. Ам. хим. Соц. 112 (10): 4061–4063. дои : 10.1021/ja00166a066 .
- ^ Перейти обратно: а б Буй, Ха, Теннесси; Янсен, Рольф; Фам, Ханг ТЛ; Мундт, Сабина (2007). «Карбамидоциклофаны AE, хлорированные парациклофаны с цитотоксической и антибиотической активностью из вьетнамской цианобактерии Nostoc sp». Журнал натуральных продуктов . 70 (4): 499–503. дои : 10.1021/np060324m . ПМИД 17311455 .
- ^ Мур, Брэдли С.; Чен, Цзянь-Лу; Паттерсон, Грегори М.Л.; Мур, Ричард Э. (1992). «Структуры цилиндроцифанов аф». Тетраэдр . 48 (15): 3001–3006. дои : 10.1016/S0040-4020(01)92244-6 .
- ^ Перейти обратно: а б Члипала, Джордж Э.; Крепкая, Меган; Крунич, Алексей; Лантвит, Дэниел Д.; Шен, Ци; Портер, Кайл; Суонсон, Стивен М.; Орджала, Джимми (2010). «Цилиндроциклофаны с протеасомной ингибирующей активностью из Cyanobacterium Nostoc sp» . Журнал натуральных продуктов . 73 (9): 1529–1537. дои : 10.1021/np100352e . ПМЦ 2964865 . ПМИД 20825206 .
- ^ Перейти обратно: а б Сиска, Сара. Исследование полного синтеза (-)-цилиндроциклофана F [документ в формате PDF]. Получено с веб-сайта кафедры химии и химической биологии Гарвардского университета: «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 14 июля 2010 г. Проверено 9 мая 2013 г.
{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка ) - ^ Смит, Амос Б.; Козьмин Сергей А.; Паоне, Дэниел В. (1999). «Тотальный синтез (-)-цилиндроциклофана F». Дж. Ам. хим. Соц. 121 (32): 7423–7424. дои : 10.1021/ja991538b .
- ^ Смит, Амос Б.; Адамс, Кристофер М.; Козьмин Сергей А.; Паоне, Дэниел В. (2001). «Полный синтез (-)-цилиндроциклофана A и F с использованием обратимой природы реакции перекрестного метатезиса олефинов». Дж. Ам. хим. Соц. 123 (25): 5925–5937. дои : 10.1021/ja0106164 . ПМИД 11414825 .
- ^ Николау, КЦ; Сунь, Я-Пин; Корман, Генри; Сарла, Дэвид (2010). «Асимметричный полный синтез цилиндроциклофана A и F посредством циклодимеризации и реакции Рамберга-Беклунда» . Ангеванде Хеми . 49 (34): 5875–5878. дои : 10.1002/anie.201003500 . ПМК 3014728 . ПМИД 20623817 .