Эволюционная терапия
Эволюционная терапия — это раздел эволюционной медицины , который использует концепции эволюционной биологии для лечения заболеваний, вызванных развивающимися сущностями, такими как рак и микробные инфекции. [1] Эти развивающиеся возбудители болезней адаптируются к избирательному давлению, оказываемому лечением, что позволяет им развивать устойчивость к терапии, что делает ее неэффективной. [2]
Эволюционная терапия основана на представлении о том, что дарвиновская эволюция является основной причиной смертности на поздних стадиях рака и бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью, таких как метициллин-резистентный золотистый стафилококк . [3] Таким образом, эволюционная терапия предполагает, что лечение таких высокодинамично развивающихся заболеваний должно со временем меняться, чтобы учитывать изменения в популяциях больных. [4] Стратегии адаптивного лечения обычно циклически переключаются между различными препаратами или дозами лекарств, чтобы воспользоваться предсказуемыми закономерностями развития заболевания. Это контрастирует со стандартизированным подходом к лечению, который применяется ко всем пациентам и в равной степени зависит от типа и степени рака. До сих пор существуют многочисленные препятствия для использования эволюционной терапии в клинической практике. Эти препятствия включают высокую непредвиденность траектории, скорость эволюции и неспособность отслеживать популяционное состояние болезни с течением времени. [5] [6]
Контекст [ править ]
Устойчивость к химиотерапии и молекулярно- таргетной терапии является серьезной проблемой, с которой сталкиваются современные исследования рака. [7] Все злокачественные раковые заболевания фундаментально регулируются дарвиновской динамикой соматической эволюции рака . Злокачественные раковые заболевания представляют собой динамично развивающиеся клады клеток, живущие в различных микросредах обитания, которые почти наверняка обеспечивают появление популяций, резистентных к терапии. Цитотоксические методы лечения рака также оказывают сильное давление эволюционного отбора на выжившие клетки и, таким образом, увеличивают скорость эволюции. Важно отметить, что принципы дарвиновской динамики также воплощают в себе фундаментальные принципы, которые могут пролить свет на стратегии успешного лечения рака. [8] [9] Искоренение больших, разнообразных и адаптивных популяций, встречающихся при большинстве видов рака, представляет собой сложную задачу. Один кубический сантиметр рака содержит около 10^9 трансформированных клеток и весит около 1 грамма, а это значит, что в 10 граммах опухоли раковых клеток больше, чем людей на Земле. Неравномерное деление клеток, различия в генетических линиях и давление отбора микроокружения означают, что клетки внутри опухоли разнообразны как по генетическому составу, так и по наблюдаемым характеристикам.
Механизмы [ править ]
чувствительность Побочная
Устойчивость к одному препарату может привести к нежелательной перекрестной резистентности к некоторым другим лекарствам. [10] и «побочная» чувствительность к другим лекарствам. [11] [12] [13] [14] [15] Это явление можно использовать для создания циклических терапевтических режимов, при которых каждое последующее лекарство будет делать популяцию развивающегося возбудителя болезни чувствительной по крайней мере к одному другому лекарству, хотя этот процесс является сложным, вторичным из-за стохастичности эволюции. [5] Альтернативные методы включают в себя включение аналитически управляемых алгоритмов стохастического контроля, чтобы направить эволюцию к конкретным состояниям резистентности, которые кодируют чувствительность к другим лекарствам. [16] или подходы, основанные на машинном обучении, такие как обучение с подкреплением. [17]
лечения Стратегии
терапия Адаптивная
Стандартный подход к лечению рака заключается в назначении пациентам максимально переносимого количества химиотерапии с целью нанести максимально возможный ущерб опухоли, не убивая при этом пациента. Этот метод относительно эффективен, но он также вызывает серьезную токсичность. [18] Адаптивная терапия — это эволюционная терапия, целью которой является сохранение или уменьшение объема опухоли путем применения минимальных эффективных доз лекарств или временных перерывов в приеме лекарств. [19] [20] Время и продолжительность этих каникул, которые зависят от способности модулировать устойчивые и чувствительные популяции раковых клеток посредством конкуренции, являются предметом, изучаемым с помощью динамического программирования. [21] а также оптимальное управление [22] в теоретических исследованиях, основанных на моделях, основанных на эволюционной теории игр . Возможность вторичной модуляции этих популяций основана на предположении, что существует как частотно-зависимый отбор , так и связанные с ним затраты на приспособленность к этому сопротивлению, форма которого, конкурентное исключение , непосредственно наблюдалась в клеточных линиях рака легких EGFR. [23] и постулируется в других.
Доказательство принципа адаптивной терапии также было подтверждено в ходе недавнего клинического исследования 2 фазы. [24] [25] а также in vivo, [18] и более строгие количественные исследования in vitro. [26]
Двойная связка [ править ]
В эволюционной двойной связи одно лекарство вызывает повышенную восприимчивость развивающегося рака к другому лекарству. Некоторые обнаружили, что эффективность может быть основана на взаимодействии популяций посредством комменсализма . [27] Другие предполагают, что контроль над популяцией может быть возможен, если устойчивость к терапии требует существенной и дорогостоящей фенотипической адаптации, которая снижает приспособленность организма. [28]
Терапия вымирания [ править ]
Терапия вымирания основана на событиях массового вымирания эпохи антропоцена . [29] Эту стратегию лечения также иногда называют «первый удар-второй удар», когда первый удар уменьшает размер и неоднородность популяции, так что последующий второй удар может убить выжившую, часто фрагментированную популяцию ниже порогового значения из-за стохастических возмущений. [30]
Терапия условного перебежчика
Недавняя статья. [31] представил потенциальную терапевтическую модель, целью которой является создание трагедии в популяциях патогенов (бактерий, вирусов или даже рака). Это хорошо зарекомендовавшее себя эволюционное предсказание; мошенники могут привести к вымиранию всего населения. Однако обычно предполагается, что успех «безбилетников» ограничен. Поскольку патчи мошенников быстро исчезнут, прежде чем они организуют успешную миграцию на другие патчи, это может быть фундаментальной проблемой мошенников. Однако эта проблема может быть решена, если мы получим манипулируемый генетически модифицированный штамм того же патогена, приняв стратегию условного дезертирства, при которой «безбилетники» будут сотрудничать только ради распространения. Участники этой эгоистичной стратегии будут иметь высокий уровень рассредоточения с минимально возможными издержками, поскольку они разделяют затраты на миграцию. Таким образом, уровень эксплуатации общественных благ и взаимодействия между перебежчиками и кооператорами возрастет. Другими словами, этот штамм условных перебежчиков может сотрудничать исключительно во всех коллективных формах поведения, связанных с миграцией, но в противном случае дезертировать. Следовательно, этих эгоистичных успешных мигрантов можно использовать в качестве суицидальных агентов, чтобы вогнать популяцию патогенов в процесс самоуничтожения.
Текущее состояние [ править ]
Несмотря на обширную работу по моделированию эволюционной терапии, [32] существует лишь несколько завершенных и продолжающихся клинических испытаний, в которых используется эволюционная терапия. Первое исследование, проведенное в Онкологическом центре Моффита на пациентах с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, показало результаты, которые «демонстрируют значительное улучшение по сравнению с опубликованными исследованиями и современной популяцией». [33] Это исследование встретило некоторую критику. [34]
Ссылки [ править ]
- ^ «Эволюционная терапия» . Онкологический центр Моффита . Открытое издательство . Проверено 25 февраля 2022 г.
- ^ Гривз М., Мэйли CC (январь 2012 г.). «Клональная эволюция при раке» . Природа . 481 (7381): 306–313. Бибкод : 2012Natur.481..306G . дои : 10.1038/nature10762 . ПМК 3367003 . ПМИД 22258609 .
- ^ Дэвис Дж., Дэвис Д. (сентябрь 2010 г.). «Происхождение и эволюция устойчивости к антибиотикам» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 74 (3): 417–433. дои : 10.1128/MMBR.00016-10 . ПМЦ 2937522 . ПМИД 20805405 .
- ^ Гейтенби Р.А., Браун Дж.С. (ноябрь 2020 г.). «Интеграция эволюционной динамики в терапию рака». Обзоры природы. Клиническая онкология . 17 (11): 675–686. дои : 10.1038/s41571-020-0411-1 . ПМИД 32699310 . S2CID 220681064 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Никол Д., Раттер Дж., Брайант С., Худжер А.М., Лек С., Адамс М.Д. и др. (январь 2019 г.). «Побочная чувствительность к антибиотикам зависит от повторяемости эволюции» . Природные коммуникации . 10 (1): 334. Бибкод : 2019NatCo..10..334N . дои : 10.1038/s41467-018-08098-6 . ПМК 6338734 . ПМИД 30659188 .
- ^ Кард К.Дж., ЛаБар Т., Гомес Дж.Б., Ленски Р.Э. (октябрь 2019 г.). «Историческая случайность в эволюции устойчивости к антибиотикам после десятилетий ослабленного отбора» . ПЛОС Биология . 17 (10): e3000397. дои : 10.1371/journal.pbio.3000397 . ПМК 6827916 . ПМИД 31644535 .
- ^ Холохан С., Ван Шейбрук С., Лонгли Д.Б., Джонстон П.Г. (октябрь 2013 г.). «Устойчивость рака к лекарствам: развивающаяся парадигма». Обзоры природы. Рак . 13 (10): 714–726. дои : 10.1038/nrc3599 . ПМИД 24060863 . S2CID 24719097 .
- ^ Гиллис Р.Дж., Вердуско Д., Гейтенби Р.А. (июнь 2012 г.). «Эволюционная динамика канцерогенеза и почему таргетная терапия не работает» . Обзоры природы. Рак . 12 (7): 487–493. дои : 10.1038/nrc3298 . ПМК 4122506 . ПМИД 22695393 .
- ^ Гейтенби РА (май 2009 г.). «Изменение стратегии в войне с раком» . Природа . 459 (7246): 508–509. Бибкод : 2009Natur.459..508G . дои : 10.1038/459508a . ПМИД 19478766 . S2CID 205046753 .
- ^ «ПЕРЕСТНАЯ резистентность к антибиотикам». Журнал Американской медицинской ассоциации . 148 (6): 470–471. Февраль 1952 г. doi : 10.1001/jama.1952.02930060052015 . ПМИД 14888510 .
- ^ Сантос-Лопес, Альфонсо; Маршалл, Кристофер В.; Хаас, Эллисон Л; Тернер, Кэролайн; Расеро, Хавьер; Купер, Вон С. (25 августа 2021 г.). «Роль истории, случайности и естественного отбора в эволюции устойчивости к антибиотикам» . электронная жизнь . 10 : e70676. дои : 10.7554/eLife.70676 . ПМЦ 8412936 . ПМИД 34431477 .
- ^ Мальтас Дж., Вуд КБ (октябрь 2019 г.). «Повсеместные и разнообразные профили сопутствующей чувствительности определяют оптимальные стратегии по ограничению устойчивости к антибиотикам» . ПЛОС Биология . 17 (10): е3000515. дои : 10.1371/journal.pbio.3000515 . ПМК 6834293 . ПМИД 31652256 .
- ^ Скарборо Дж.А., МакКлюр Э., Андерсон П., Дхаван А., Дурмаз А., Лессник С.Л. и др. (июль 2020 г.). «Идентификация состояний сопутствующей чувствительности во время эволюции терапевтической резистентности при саркоме Юинга» . iScience . 23 (7): 101293. Бибкод : 2020iSci...23j1293S . дои : 10.1016/j.isci.2020.101293 . ПМЦ 7334607 . ПМИД 32623338 .
- ^ Дхаван А., Никол Д., Кинос Ф., Абазид М.Э., Марусик А., Хаура Э.Б., Скотт Дж.Г. (апрель 2017 г.). «Сети боковой чувствительности выявляют эволюционную нестабильность и новые стратегии лечения немелкоклеточного рака легкого с мутацией ALK» . Научные отчеты . 7 (1): 1232. Бибкод : 2017НатСР...7.1232Д . дои : 10.1038/s41598-017-00791-8 . ПМЦ 5430816 . ПМИД 28450729 .
- ^ Акар А., Никол Д., Фернандес-Матеос Дж., Крессвелл Г.Д., Бароцци И., Хонг С.П. и др. (апрель 2020 г.). «Использование эволюционного управления для индукции побочной чувствительности к лекарствам при раке» . Природные коммуникации . 11 (1): 1923. Бибкод : 2020NatCo..11.1923A . дои : 10.1038/s41467-020-15596-z . ПМЦ 7174377 . ПМИД 32317663 .
- ^ Ирам, С. (2021). «Управление скоростью и траекторией эволюции с помощью контрдиабатического вождения». Физика природы . 17 : 135–142. arXiv : 1912.03764 . дои : 10.1038/s41567-020-0989-3 .
- ^ Уивер, Д. (2024). «Обучение с подкреплением определяет оптимальные стратегии лечения для ограничения устойчивости к антибиотикам» . Труды Национальной академии наук . 121.16: е2303165121. дои : 10.1073/pnas.2303165121 . ПМЦ 11032439 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Энрикес-Навас П.М., Кам Ю., Дас Т., Хассан С., Сильва А., Форутан П. и др. (февраль 2016 г.). «Использование эволюционных принципов для продления контроля над опухолью в доклинических моделях рака молочной железы» . Наука трансляционной медицины . 8 (327). 327ра24. doi : 10.1126/scitranslmed.aad7842 . ПМК 4962860 . ПМИД 26912903 .
- ^ Ким Э., Браун Дж.С., Эроглу З., Андерсон А.Р. (февраль 2021 г.). «Адаптивная терапия метастатической меланомы: прогнозы на основе калиброванных математических моделей пациентов» . Раки . 13 (4): 823. doi : 10.3390/cancers13040823 . ПМК 7920057 . ПМИД 33669315 .
- ^ Гейтенби Р.А., Сильва А.С., Гиллис Р.Дж., Фриден Б.Р. (июнь 2009 г.). «Адаптивная терапия» . Исследования рака . 69 (11): 4894–4903. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3658 . ПМЦ 3728826 . ПМИД 19487300 .
- ^ Глузман М., Скотт Дж.Г., Владимирский А. (апрель 2020 г.). «Оптимизация адаптивной терапии рака: динамическое программирование и эволюционная теория игр» . Труды Королевского общества Б. 287 (1925). дои : 10.1098/rspb.2019.2454 . ПМК 7211445 . ПМИД 32315588 .
- ^ Каннингем Дж., Браун Дж., Гейтенби Р., Станкова К. (декабрь 2018 г.). «Оптимальный контроль для разработки терапевтических стратегий при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты» . JAMA Онкология . 459 : 67–78. Бибкод : 2018JThBi.459...67C . дои : 10.1016/j.jtbi.2018.09.022 . ПМИД 30243754 . S2CID 52340340 .
- ^ Фаррохян Н., Мальтас Дж., Динь М., Дурмаз А., Эллсуорт П., Хитоми М., МакКлюр Э., Марусик А., Казначеев А., Скотт Дж.Г. (июль 2022 г.). «Измерение конкурентного исключения при немелкоклеточном раке легкого» . Достижения науки . 8 (26): eabm7212. дои : 10.1126/sciadv.abm7212 . ПМЦ 10883359 . PMID 35776787 .
- ^ Чжан Дж., Каннингем Дж.Дж., Браун Дж.С., Гейтенби Р.А. (ноябрь 2017 г.). «Интеграция эволюционной динамики в лечение метастатического кастрационно-резистентного рака простаты» . Природные коммуникации . 8 (1): 1816. Бибкод : 2017NatCo...8.1816Z . дои : 10.1038/s41467-017-01968-5 . ПМК 5703947 . ПМИД 29180633 .
- ^ Чжан Дж., Каннингем Дж.Дж., Браун Дж.С., Гейтенби Р.А. (июнь 2022 г.). «Математические модели, основанные на эволюции, значительно продлевают ответ на абиратерон при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты и определяют стратегии для дальнейшего улучшения результатов» . электронная жизнь . 11 . дои : 10.7554/eLife.76284 . ПМЦ 9239688 . ПМИД 35762577 .
- ^ Казначеев А., Пикок Дж., Басанта Д., Марусик А., Скотт Дж.Г. (март 2019 г.). «Фибробласты и алектиниб меняют эволюционные игры, в которых участвует немелкоклеточный рак легких» . Экология и эволюция природы . 3 (3): 450–456. дои : 10.1038/s41559-018-0768-z . ПМК 6467526 . ПМИД 30778184 .
- ^ Басанта Д., Гейтенби Р.А., Андерсон А.Р. (апрель 2012 г.). «Использование эволюции для лечения лекарственной устойчивости: комбинированная терапия и двойная связка» . Мол Фарм . 9 (4): 914–921. дои : 10.1021/mp200458e . ПМК 3325107 . ПМИД 22369188 .
- ^ Гейтенби Р., Браун Дж., Винсент Т. (сентябрь 2014 г.). «Уроки прикладной экологии: борьба с раком с помощью эволюционной двойной связи». Исследования рака . 69 (19): 7499–7502. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-09-1354 . ПМИД 19752088 .
- ^ Гейтенби Р.А., Арци-Рандруп Ю., Эпштейн Т., Рид Д.Р., Браун Дж.С. (февраль 2021 г.). «Искоренение метастатического рака и эко-эволюционная динамика антропоценовых вымираний» . Исследования рака . 80 (3): 613–623. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-19-1941 . ПМЦ 7771333 . ПМИД 31772037 .
- ^ Гейтенби Р.А., Чжан Дж., Браун Дж.С. (июль 2019 г.). «Стратегии первого и второго удара при метастатическом раке: уроки эволюционной динамики вымирания» . Исследования рака . 79 (13): 3174–3177. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-19-0807 . ПМК 6606376 . ПМИД 31221821 .
- ^ Ибрагим, Ахмед (2022). «Стратегии условного перебежчика могут нарушить важнейшие поддерживающие механизмы сотрудничества» . Научные отчеты . 12 (1): 15157. doi : 10.1038/s41598-022-18797-2 . ПМЦ 9449918 . ПМИД 36071078 .
- ^ Вёлфль Б., Те Ритмоле Х., Сальвиоли М., Казначеев А., Туйсман Ф., Браун Дж.С. и др. (2021). «Вклад эволюционной теории игр в понимание и лечение рака» . Динамические игры и приложения . 12 (2): 313–342. дои : 10.1007/s13235-021-00397-w . ПМЦ 9117378 . ПМИД 35601872 . S2CID 239673089 .
- ^ Чжан Дж., Каннингем Дж.Дж., Браун Дж.С., Гейтенби Р.А. (ноябрь 2017 г.). «Интеграция эволюционной динамики в лечение метастатического кастрационно-резистентного рака простаты» . Природные коммуникации . 8 (1): 1816. Бибкод : 2017NatCo...8.1816Z . дои : 10.1038/s41467-017-01968-5 . ПМК 5703947 . ПМИД 29180633 .
- ^ Мистри HB (январь 2021 г.). «О сообщении и анализе исследования эволюционно-адаптивного дозирования рака» . Природные коммуникации . 12 (1): 316. Бибкод : 2021NatCo..12..316M . дои : 10.1038/s41467-020-20174-4 . ПМЦ 7804309 . ПМИД 33436546 .