Пороговая доза

Пороговая доза — это минимальная доза лекарственного средства, вызывающая минимальный обнаруживаемый биологический эффект у животного. ^{[ 1 ]} В чрезвычайно низких дозах биологические реакции на некоторые лекарства отсутствуют. Увеличение дозы выше пороговой дозы индуцирует увеличение процента биологических ответов. ^{[ 2 ]} Для описания эффектов определенной дозы препарата у конкретного вида было установлено несколько контрольных показателей, таких как NOEL (уровень ненаблюдаемого воздействия), NOAEL (уровень ненаблюдаемого вредного воздействия) и LOAEL (наименьший уровень уровень наблюдаемого неблагоприятного эффекта). ^{[ 3 ]} Они устанавливаются путем обзора доступных исследований и исследований на животных . ^{[ 1 ]} Применение пороговой дозы при оценке риска защищает участников клинических испытаний на людях и оценивает риски хронического воздействия определенных веществ. ^{[ 4 ]} Однако характер исследований на животных также ограничивает применимость экспериментальных результатов к человеческой популяции и их значимость для оценки потенциального риска определенных веществ. ^{[ 5 ]} В токсикологии существуют и другие факторы безопасности, включая LD50 , LC50 и EC50 .

Уровни доз

Пороговая доза — доза лекарственного средства, едва достаточная для оказания биологического эффекта на животное. При оценке реакции на дозу термин «пороговая доза» уточняется до нескольких терминов, таких как NOEL, NOAEL и LOAEL . Они определяют пределы доз, вызывающих биологические реакции или токсические эффекты. ^{[ 3 ]} Обычными реакциями являются изменения в структуре, росте, развитии и средней продолжительности жизни обработанной группы организмов. ^{[ 6 ]} Изменения обнаруживаются путем сравнения наблюдений между обработанной и контрольной группами . Обе группы относятся к одному и тому же виду и имеют одинаковую среду воздействия в ходе исследования. Единственная разница состоит в том, что группа, получавшая лечение, получает экспериментальное вещество, а контрольная группа — нет. ^{[ 7 ]}

Для препаратов, вводимых перорально и через кожу , единицами пороговой дозы являются мг/кг массы тела/день (доза препарата в мг на массу тела в кг в день) или ppm (частей на миллион), тогда как пороговая доза доза препаратов при ингаляционной доставке имеет единицу мг/л 6 ч/сут (количество препарата в мг в 1 л воздуха, в течение 6 ч в сутки). ^{[ 8 ]}

НОЭЛЬ

NOEL – это уровень ненаблюдаемого воздействия. Это максимальная доза вещества, которая не оказывает заметного воздействия на группу, получавшую лечение, в клинических испытаниях на людях или экспериментальных испытаниях на животных. ^{[ 3 ]} В некоторой литературе NOEL является единственным уровнем дозы, обозначаемым термином «пороговая доза». ^{[ 9 ]}

НОАЭЛЬ

NOAEL – уровень ненаблюдаемых побочных эффектов. Это максимальная доза вещества, которая не оказывает заметного вредного воздействия на группу, получавшую лечение, в клинических испытаниях на людях или экспериментальных испытаниях на животных. ^{[ 3 ]}

ЛОЭЛ

LOAEL – это самый низкий уровень наблюдаемых побочных эффектов. Это минимальная доза вещества, которая оказывает заметное неблагоприятное воздействие на группу, получавшую лечение, в клинических испытаниях на людях или экспериментальных испытаниях на животных. ^{[ 3 ]} Наблюдается биологически или статистически значимое увеличение распространенности побочных эффектов в группе, получавшей лечение, выше этого уровня. ^{[ 10 ]}

Примеры NOAEL и LOAEL
Вещество	Животное	НОАЭЛЬ	ЛОЭЛ	Ссылка
Оксидеметон-метил	Крыса	0,5 мг/кг/день	2,3 мг/кг/день	^{[ 11 ]}
Бор	Крыса	55 мг/кг/день	76 мг/кг/день	^{[ 12 ]}
Барий	Крыса	0,21 мг/кг/день	0,51 мг/кг/день	^{[ 13 ]}
Трифториодометан	Крыса	20000 ppm для эффектов, не связанных с щитовидной железой	20000 ppm для щитовидной железой эффектов, связанных с	^{[ 14 ]}
Ацетаминофен	Человек	25 мг/кг/день	75 мг/кг/день	^{[ 15 ]}

Установление уровней доз

Факторы, влияющие на пороговую дозу

Зависимость доза -реакция зависит от различных факторов. К ним относятся физико-химические свойства препарата, путь введения или воздействия, продолжительность воздействия, численность популяции, а также характеристики изучаемого организма, такие как его вид, пол, возраст и т. д. ^{[ 3 ]} Тип биологических реакций также является важным фактором вариаций зависимости «доза-реакция». Каждый ответ соответствует одному уникальному отношению. ^{[ 16 ]} для всех возможных ответов практически невозможно Поскольку установить зависимость «доза-реакция» , исследования обычно сужают диапазон до нескольких ответов. Будут рассмотрены все доступные исследования, изучающие корреляцию между целевым препаратом и его биологическими реакциями. Критерием отбора критических реакций для оценки является то, что доза, необходимая для возникновения этой конкретной реакции, является наименьшей. ^{[ 1 ]} Предвестник биологического эффекта также может быть ответом на оценку. ^{[ 1 ]} Например, факторы риска заболевания могут в конечном итоге спровоцировать заболевание. При изучении связи между лекарственным средством и развитием того или иного сердечно-сосудистого заболевания факторы риска заболевания также могут рассматриваться как ответы на измерения.

Процесс оценки пороговой дозы

применяется двухэтапный процесс Для оценки конкретных уровней доз NOAEL и LOAEL . Первым шагом является проведение обзоров доступных исследований или исследований на животных для получения данных о влиянии различных доз целевого препарата. ^{[ 1 ]} Они позволяют установить зависимость «доза-реакция» в диапазоне доз, указанных в собранных данных. Часто собранных данных недостаточно для определения достаточно широкого диапазона, позволяющего наблюдать дозу, при которой биологические реакции не вызываются у людей. ^{[ 17 ]} Доза, которая достаточно мала, чтобы предотвратить возникновение реакции у людей, не может быть оценена и, следовательно, открывает путь ко второму этапу — экстраполяции зависимости « доза-реакция» . ^{[ 17 ]} Оцениваются результаты, выходящие за пределы имеющихся данных. критические уровни доз, такие как NOAEL и LOAEL . Он пытается сделать выводы о регионе, в который попадают ^{[ 18 ]} Таким образом, можно оценить дозы, которые начинают вызывать побочные эффекты у людей.

На первом этапе двумя распространенными подходами к оценке пороговых доз являются качественное изучение имеющихся исследований и исследований на животных.

Качественная экспертиза доступных исследований

Эффекты целевого препарата в различных дозах получены из доступных исследований. Будет выявлена взаимосвязь «доза-реакция» , и часто требуется экстраполяция, чтобы сделать выводы об уровнях дозы, находящихся ниже диапазона собранных данных. ^{[ 4 ]}^{[ 18 ]}

Исследования на животных

Исследования на животных проводятся, когда данных, собранных в результате качественного анализа доступных исследований, недостаточно. Это для расширения диапазона доз. ^{[ 19 ]} Кроме того, исследования на животных позволяют манипулировать дизайном исследования, например, возрастом и полом обработанных животных. Таким образом, исследования на животных менее восприимчивы к влиянию искажающих факторов, чем наблюдательные исследования , и, следовательно, способствуют более строгой оценке зависимости «доза-эффект». ^{[ 1 ]} Поскольку оцениваемые животные демонстрируют различия в характеристиках с людьми, таких как размер тела, экстраполяцию для оценки зависимости «доза-реакция» у людей. необходимо провести ^{[ 20 ]}

Обычным исследованием на животных является тестирование токсичности повторных доз. Участвующие виды разделены на 4 группы, получающие плацебо , низкие дозы, средние дозы и высокие дозы препаратов соответственно. ^{[ 21 ]} Внутри одной группы одну и ту же дозу вводят ежедневно в течение определенного периода, например 28 дней или 90 дней. ^{[ 22 ]} По истечении указанного периода аутопсия или сбор образцов тканей позволяют определить уровни доз, вызывающие определенные эффекты, и, следовательно, установить NOAEL и LOAEL . ^{[ 21 ]}

Значение

Пороговые дозы, такие как NOAEL, LOAEL и NOEL, являются важными значениями при оценке риска. Из них можно получить максимально безопасные стартовые дозы различных препаратов до клинических испытаний на людях. ^{[ 23 ]} Другое применение – оценка безопасной дозы при хроническом воздействии. Они используются для оценки ежедневного воздействия, которое не вызывает вредных последствий для человека в течение его жизни, которое также известно как референтная доза (RfD). ^{[ 1 ]}

Вариации между различными видами и экстраполяция зависимости «доза-реакция», полученная в результате исследований на животных, на человека вносят неопределенности в анализ зависимости «доза-реакция». У людей также проявляются внутрипопуляционные вариации чувствительности к тому или иному веществу. ^{[ 20 ]} В результате для преобразования NOAEL в референтную дозу применяются 10-кратные коэффициенты неопределенности (UF). UFinter и UFintra учитывают меж- и внутривидовые вариации соответственно. ^{[ 20 ]}

$RfD=NOAEL\div (UFinter\times (UFintra))$ ^{[ 24 ]}

Ограничения

неприменимость

не существует безопасной дозы Для канцерогенных веществ теоретически NOAEL и LOAEL не существуют, поскольку для канцерогенов . Линейная беспороговая модель обычно используется для иллюстрации вероятности рака развития в результате радиации . Не существует порогового значения, при котором начинают проявляться стохастические последствия для здоровья. ^{[ 25 ]} Только для нераковых последствий для здоровья предполагается наличие предела безопасности, ниже которого не ожидается никаких отрицательных биологических эффектов. ^{[ 25 ]}

непоследовательность

Большинство моделей «доза-реакция» получены в результате экспериментов на животных по этическим соображениям. Таким образом, результаты могут не соответствовать результатам человеческой популяции. ^{[ 5 ]} Индивидуальные различия возникают и среди людей по возрасту, весу, полу, состоянию здоровья и т. д. ^{[ 20 ]} Таким образом, в большинстве случаев пороговая доза служит ориентиром для оценки вероятного результата применения определенной дозы вещества для населения в целом, тогда как в особых группах населения, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом , беременные женщины и маленькие дети, могут существовать большие отклонения. ^{[ 26 ]}

Непонятность

Пороговая доза является лишь мерой острой токсичности , поскольку исследуемое лекарственное средство или токсичное вещество вводится сразу. Последствия длительного применения остаются неизвестными. ^{[ 27 ]} Поскольку пороговая доза представляет собой измеренную минимальную реакцию, ее точность во многом зависит от используемого оборудования. Возможно, потребуются дальнейшие доработки. ^{[ 28 ]} Кроме того, пороговая доза отражает только дозу, необходимую для минимально обнаруживаемого ответа, но не следует неправильно понимать, что последствия для здоровья абсолютно отсутствуют при дозах ниже пороговой дозы. ^{[ 25 ]}

Другие факторы безопасности

ЛД50, ЛК50

Средняя смертельная доза ( LD50 ) вещества определяется как доза, которая приводит к смерти 50% протестированной популяции. Это важный параметр в токсикологических исследованиях, который указывает на острую токсичность конкретного вещества. ЛД50 обычно выражается в весе вводимого химического вещества в миллиграммах на единицу массы тела (мг/кг). ^{[ 29 ]} При обсуждении токсинов окружающей среды , поскольку прямого применения токсичных материалов не существует, аналогичный параметр LC50 вместо этого будет упомянут . LC50 — это концентрация вещества в воздухе, при которой погибает половина испытуемой популяции в течение экспериментального периода. ^{[ 30 ]}

ЕС50

Медианная эффективная концентрация ( EC50 ) — это концентрация лекарства, необходимая для достижения 50% максимального биологического эффекта, который может оказать препарат. Это отражение эффективности препарата и выражается в молярных единицах, таких как моль/л. ^{[ 31 ]} Значение ЕС50 во многом зависит от сродства препарата к его рецептору , а также от эффективности препарата, которая определяет занятость рецептора и способность препарата вызывать биологический ответ. ^{[ 32 ]} EC50 включен в уравнение Хилла , функцию, которая демонстрирует взаимосвязь между концентрацией агониста и связыванием лиганда . EC50 математически определяется как точка перегиба уравнения. ^{[ 33 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Агентство по охране окружающей среды США, ORD (2014). «Референтная доза (RfD): описание и использование при оценке риска для здоровья» . Агентство по охране окружающей среды США . Проверено 13 марта 2021 г.
^ Салахудин М.С., Ништала П.С. (февраль 2017 г.). «Обзор фармакодинамического моделирования, подхода к связыванию лигандов и его применения в клинической практике» . Саудовский фармацевтический журнал . 25 (2): 165–175. дои : 10.1016/j.jsps.2016.07.002 . ПМЦ 5355565 . ПМИД 28344466 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Всемирная организация здравоохранения (1994). «Ориентировочные значения пределов воздействия на человека (EHC 170, 1994 г.)» . www.inchem.org . Проверено 14 марта 2021 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Пейчал Дж (2020). «Агенты по борьбе с массовыми беспорядками». В Гупта RC (ред.). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ (Третье изд.). Бостон: Академическая пресса. стр. 171–196. дои : 10.1016/b978-0-12-819090-6.00012-x . ISBN 978-0-12-819090-6 . S2CID 218914751 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хун П.Ю. (2015). «Устойчивые к антибиотикам бактерии и гены устойчивости в связи вода-продукты питания в сельскохозяйственной среде». В CY, Ян X, Джексон CR (ред.). Устойчивость к противомикробным препаратам и безопасность пищевых продуктов . Сан-Диего: Академическая пресса. стр. 325–346. дои : 10.1016/b978-0-12-801214-7.00016-8 . ISBN 978-0-12-801214-7 .
^ Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций; Всемирная организация здравоохранения (2009). Принципы и методы оценки риска химических веществ в пищевых продуктах . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-157240-8 . OCLC 671711784 .
^ Робинсон С., Чепмен К. (2009). Руководство по выбору уровня дозы для нормативных исследований общей токсикологии фармацевтических препаратов . Лондон: Национальный центр замены, уточнения и сокращения количества животных в исследованиях. п. 21.
^ Согласованная на глобальном уровне система классификации и маркировки химических веществ (СГС) . Объединенные Нации. Экономическая комиссия для Европы. Секретариат (3-е изд.). Нью-Йорк: Организация Объединенных Наций. 2009. ISBN 978-92-1-054493-1 . OCLC 704285075 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
^ Хэн Л.И., Оой Л., Мори И.С., Футра Д. (2018). «Экологическая токсичность и оценка». В Йонеда М., Мохтар М. (ред.). Анализ экологических рисков для азиатско-ориентированного управления водосборами с учетом рисков . Сингапур: Спрингер. стр. 71–94. дои : 10.1007/978-981-10-8090-6_6 . ISBN 978-981-10-8090-6 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
^ Опреско Д.М., Янг Р.А., Фауст Р.А., Талмейдж С.С., Уотсон А.П., Росс Р.Х. и др. (1998). «Боевые химические агенты: оценка эталонных доз для перорального применения». Обзоры загрязнения окружающей среды и токсикологии . Том. 156. стр. 1–183. дои : 10.1007/978-1-4612-1722-0_1 . ISBN 978-1-4612-7255-7 . ПМИД 9597943 .
^ Абдоллахи М., Мостафалу С. (2014). «Оксидеметон-метил». В Векслер П. (ред.). Энциклопедия токсикологии (Третье изд.). Оксфорд: Академическая пресса. стр. 738–740. дои : 10.1016/b978-0-12-386454-3.01149-0 . ISBN 978-0-12-386455-0 .
^ Бетария С (2014). «Бор». В Векслер П. (ред.). Энциклопедия токсикологии (Третье изд.). Оксфорд: Академическая пресса. стр. 536–539. дои : 10.1016/b978-0-12-386454-3.00255-4 . ISBN 978-0-12-386455-0 .
^ Тальялатела М., Луизи Р. (2009). «Барий». В Enna SJ, Bylund DB (ред.). xPharm: Комплексный справочник по фармакологии . Нью-Йорк: Эльзевир. стр. 1–8. дои : 10.1016/b978-008055232-3.63587-1 . ISBN 978-0-08-055232-3 .
^ «Трифториодометан (CF3I) (2019)» . Токсикология и промышленное здоровье . 36 (5): 310–321. Май 2020 г. doi : 10.1177/0748233720930549 . ПМИД 32546062 . S2CID 219726168 .
^ Национальная информационная служба по ядам (1998). Лечение острого отравления парацетамолом . Лондон: Национальная информационная служба Великобритании по ядам.
^ Калабрезе EJ (декабрь 2016 г.). «Появление концепции «доза-реакция» в биологии и медицине» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): 2034. doi : 10.3390/ijms17122034 . ПМК 5187834 . ПМИД 27929392 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Лутц В.К., Лутц Р.В., Гейлор Д.В., Конолли Р.Б. (2014). «Зависимость доза-реакция и экстраполяция в токсикологии. Механистические и статистические соображения». В Райхле Ф., Швенке М. (ред.). Нормативная токсикология . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр. 547–568. дои : 10.1007/978-3-642-35374-1_72 . ISBN 978-3-642-35373-4 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хасенцаль Д.М., Финкель А.М. (2008). «Оценка рисков, экологических/профессиональных». В Хеггенхагене, Гонконг (ред.). Международная энциклопедия общественного здравоохранения . Оксфорд: Академическая пресса. стр. 590–600. дои : 10.1016/b978-012373960-5.00286-0 . ISBN 978-0-12-373960-5 .
^ Алари Ю. (декабрь 1981 г.). «Анализ доза-реакция в исследованиях на животных: прогнозирование реакции человека» . Перспективы гигиены окружающей среды . 42 : 9–13. дои : 10.1289/ehp.81429 . ПМЦ 1568799 . ПМИД 7333265 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Валлеро Д.А. (2010). Экологическая биотехнология: биосистемный подход . Академическая пресса. ISBN 978-0-12-378551-0 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Очоа Р. (2018). «Планирование исследований и управление рисками в области токсикологической патологии: устранение рисков при открытии и разработке продуктов». В: Валлиг М.А., Гашек В.М., Руссо К.Г., Болон Б. (ред.). Основы токсикологической патологии (Третье изд.). Академическая пресса. стр. 105–122. дои : 10.1016/b978-0-12-809841-7.00007-1 . ISBN 978-0-12-809841-7 .
^ Хео М.Б., Квак М., Ан К.С., Ким Х.Дж., Рю Х.И., Ли С.М. и др. (июль 2020 г.). «Поральная токсичность диоксида титана P25 при повторной дозе через 28 и 90 дней у крыс» . Токсикология частиц и волокон . 17 (1): 34. дои : 10.1186/s12989-020-00350-6 . ПМЦ 7368713 . ПМИД 32680532 .
^ Национальная медицинская библиотека США. «ToxTutor — НОАЭЛ и ЛОАЭЛ» . toxtutor.nlm.nih.gov . Проверено 13 марта 2021 г.
^ Бресс Б (2009). "Оценка риска". Фармакология . Сан-Диего: Академическая пресса. стр. 353–369. дои : 10.1016/b978-0-12-369521-5.00014-2 . ISBN 978-0-12-369521-5 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Фаустман Э.М., Бартелл С.М. (1997). «Обзор оценки риска нераковых заболеваний: применение методов эталонных доз». Оценка человеческого и экологического риска . 3 (5): 893–920. дои : 10.1080/10807039709383733 . ISSN 1080-7039 .
^ Данкович Д.А., Науманн Б.Д., Майер А., Дурсон М.Л., Леви Л.С. (2015). «Научная основа факторов неопределенности, используемых при установлении пределов профессионального воздействия» . Журнал гигиены труда и окружающей среды . 12 Приложение 1 (Suppl 1): S55-68. дои : 10.1080/15459624.2015.1060325 . ПМЦ 4643360 . ПМИД 26097979 .
^ Харди А., Бенфорд Д., Халлдорссон Т., Джегер М.Дж., Кнутсен К.Х., Мор С. и др. (январь 2017 г.). «Обновление: использование метода эталонной дозы при оценке риска» . Журнал EFSA . 15 (1): e04658. дои : 10.2903/j.efsa.2017.4658 . ПМК 7009819 . ПМИД 32625254 .
^ Научный комитет EFSA (2012). «Руководство по выбранным значениям по умолчанию, которые будут использоваться Научным комитетом EFSA, научными группами и подразделениями в отсутствие фактических измеренных данных» . Журнал EFSA . 10 (3): 2579. doi : 10.2903/j.efsa.2012.2579 . ISSN 1831-4732 .
^ Моррис-Шаффер К., Маккой М.Дж. (2021). «Обзор LD50 и его текущая роль в информировании об опасностях» . ACS Химическое здоровье и безопасность . 28 (1): 25–33. дои : 10.1021/acs.chas.0c00096 . S2CID 234047724 .
^ Гад СК (2014). «LD50/LC50 (Смертельная доза 50/Смертельная концентрация 50)». В Векслер П. (ред.). Энциклопедия токсикологии (Третье изд.). Оксфорд: Академическая пресса. стр. 58–60. дои : 10.1016/b978-0-12-386454-3.00867-8 . ISBN 978-0-12-386455-0 .
^ Цзян X, Копп-Шнайдер А (май 2014 г.). «Обобщение оценок EC50 на основе нескольких экспериментов по зависимости дозы: сравнение стратегии метаанализа с модельным подходом со смешанными эффектами». Биометрический журнал. Биометрическая газета . 56 (3): 493–512. дои : 10.1002/bimj.201300123 . ПМИД 24478144 . S2CID 6931891 .
^ Странный PG (апрель 2008 г.). «Связывание агониста, аффинность агониста и эффективность агониста в отношении рецепторов, связанных с G-белком» . Британский журнал фармакологии . 153 (7): 1353–63. дои : 10.1038/sj.bjp.0707672 . ПМЦ 2437915 . ПМИД 18223670 .
^ Гестели Р., Жуга Дж., Кемени-Беке А., Варга Б., Юхас Б., Тосаки А. (2012). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–438. дои : 10.1007/s00407-012-0098-5 . ISSN 0003-9519 . JSTOR 23251738 . S2CID 122929930 .

[:2-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Агентство по охране окружающей среды США, ORD (2014). «Референтная доза (RfD): описание и использование при оценке риска для здоровья» . Агентство по охране окружающей среды США . Проверено 13 марта 2021 г.

[2] Салахудин М.С., Ништала П.С. (февраль 2017 г.). «Обзор фармакодинамического моделирования, подхода к связыванию лигандов и его применения в клинической практике» . Саудовский фармацевтический журнал . 25 (2): 165–175. дои : 10.1016/j.jsps.2016.07.002 . ПМЦ 5355565 . ПМИД 28344466 .

[:1-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Всемирная организация здравоохранения (1994). «Ориентировочные значения пределов воздействия на человека (EHC 170, 1994 г.)» . www.inchem.org . Проверено 14 марта 2021 г.

[:3-4] Перейти обратно: ^а ^б Пейчал Дж (2020). «Агенты по борьбе с массовыми беспорядками». В Гупта RC (ред.). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ (Третье изд.). Бостон: Академическая пресса. стр. 171–196. дои : 10.1016/b978-0-12-819090-6.00012-x . ISBN 978-0-12-819090-6 . S2CID 218914751 .

[:7-5] Перейти обратно: ^а ^б Хун П.Ю. (2015). «Устойчивые к антибиотикам бактерии и гены устойчивости в связи вода-продукты питания в сельскохозяйственной среде». В CY, Ян X, Джексон CR (ред.). Устойчивость к противомикробным препаратам и безопасность пищевых продуктов . Сан-Диего: Академическая пресса. стр. 325–346. дои : 10.1016/b978-0-12-801214-7.00016-8 . ISBN 978-0-12-801214-7 .

[6] Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций; Всемирная организация здравоохранения (2009). Принципы и методы оценки риска химических веществ в пищевых продуктах . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ISBN 978-92-4-157240-8 . OCLC 671711784 .

[7] Робинсон С., Чепмен К. (2009). Руководство по выбору уровня дозы для нормативных исследований общей токсикологии фармацевтических препаратов . Лондон: Национальный центр замены, уточнения и сокращения количества животных в исследованиях. п. 21.

[8] Согласованная на глобальном уровне система классификации и маркировки химических веществ (СГС) . Объединенные Нации. Экономическая комиссия для Европы. Секретариат (3-е изд.). Нью-Йорк: Организация Объединенных Наций. 2009. ISBN 978-92-1-054493-1 . OCLC 704285075 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )

[9] Хэн Л.И., Оой Л., Мори И.С., Футра Д. (2018). «Экологическая токсичность и оценка». В Йонеда М., Мохтар М. (ред.). Анализ экологических рисков для азиатско-ориентированного управления водосборами с учетом рисков . Сингапур: Спрингер. стр. 71–94. дои : 10.1007/978-981-10-8090-6_6 . ISBN 978-981-10-8090-6 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )

[10] Опреско Д.М., Янг Р.А., Фауст Р.А., Талмейдж С.С., Уотсон А.П., Росс Р.Х. и др. (1998). «Боевые химические агенты: оценка эталонных доз для перорального применения». Обзоры загрязнения окружающей среды и токсикологии . Том. 156. стр. 1–183. дои : 10.1007/978-1-4612-1722-0_1 . ISBN 978-1-4612-7255-7 . ПМИД 9597943 .

[11] Абдоллахи М., Мостафалу С. (2014). «Оксидеметон-метил». В Векслер П. (ред.). Энциклопедия токсикологии (Третье изд.). Оксфорд: Академическая пресса. стр. 738–740. дои : 10.1016/b978-0-12-386454-3.01149-0 . ISBN 978-0-12-386455-0 .

[12] Бетария С (2014). «Бор». В Векслер П. (ред.). Энциклопедия токсикологии (Третье изд.). Оксфорд: Академическая пресса. стр. 536–539. дои : 10.1016/b978-0-12-386454-3.00255-4 . ISBN 978-0-12-386455-0 .

[13] Тальялатела М., Луизи Р. (2009). «Барий». В Enna SJ, Bylund DB (ред.). xPharm: Комплексный справочник по фармакологии . Нью-Йорк: Эльзевир. стр. 1–8. дои : 10.1016/b978-008055232-3.63587-1 . ISBN 978-0-08-055232-3 .

[14] «Трифториодометан (CF3I) (2019)» . Токсикология и промышленное здоровье . 36 (5): 310–321. Май 2020 г. doi : 10.1177/0748233720930549 . ПМИД 32546062 . S2CID 219726168 .

[15] Национальная информационная служба по ядам (1998). Лечение острого отравления парацетамолом . Лондон: Национальная информационная служба Великобритании по ядам.

[16] Калабрезе EJ (декабрь 2016 г.). «Появление концепции «доза-реакция» в биологии и медицине» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (12): 2034. doi : 10.3390/ijms17122034 . ПМК 5187834 . ПМИД 27929392 .

[:4-17] Перейти обратно: ^а ^б Лутц В.К., Лутц Р.В., Гейлор Д.В., Конолли Р.Б. (2014). «Зависимость доза-реакция и экстраполяция в токсикологии. Механистические и статистические соображения». В Райхле Ф., Швенке М. (ред.). Нормативная токсикология . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр. 547–568. дои : 10.1007/978-3-642-35374-1_72 . ISBN 978-3-642-35373-4 .

[:5-18] Перейти обратно: ^а ^б Хасенцаль Д.М., Финкель А.М. (2008). «Оценка рисков, экологических/профессиональных». В Хеггенхагене, Гонконг (ред.). Международная энциклопедия общественного здравоохранения . Оксфорд: Академическая пресса. стр. 590–600. дои : 10.1016/b978-012373960-5.00286-0 . ISBN 978-0-12-373960-5 .

[19] Алари Ю. (декабрь 1981 г.). «Анализ доза-реакция в исследованиях на животных: прогнозирование реакции человека» . Перспективы гигиены окружающей среды . 42 : 9–13. дои : 10.1289/ehp.81429 . ПМЦ 1568799 . ПМИД 7333265 .

[:0-20] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Валлеро Д.А. (2010). Экологическая биотехнология: биосистемный подход . Академическая пресса. ISBN 978-0-12-378551-0 .

[:6-21] Перейти обратно: ^а ^б Очоа Р. (2018). «Планирование исследований и управление рисками в области токсикологической патологии: устранение рисков при открытии и разработке продуктов». В: Валлиг М.А., Гашек В.М., Руссо К.Г., Болон Б. (ред.). Основы токсикологической патологии (Третье изд.). Академическая пресса. стр. 105–122. дои : 10.1016/b978-0-12-809841-7.00007-1 . ISBN 978-0-12-809841-7 .

[22] Хео М.Б., Квак М., Ан К.С., Ким Х.Дж., Рю Х.И., Ли С.М. и др. (июль 2020 г.). «Поральная токсичность диоксида титана P25 при повторной дозе через 28 и 90 дней у крыс» . Токсикология частиц и волокон . 17 (1): 34. дои : 10.1186/s12989-020-00350-6 . ПМЦ 7368713 . ПМИД 32680532 .

[23] Национальная медицинская библиотека США. «ToxTutor — НОАЭЛ и ЛОАЭЛ» . toxtutor.nlm.nih.gov . Проверено 13 марта 2021 г.

[24] Бресс Б (2009). "Оценка риска". Фармакология . Сан-Диего: Академическая пресса. стр. 353–369. дои : 10.1016/b978-0-12-369521-5.00014-2 . ISBN 978-0-12-369521-5 .

[:8-25] Перейти обратно: ^а ^б ^с Фаустман Э.М., Бартелл С.М. (1997). «Обзор оценки риска нераковых заболеваний: применение методов эталонных доз». Оценка человеческого и экологического риска . 3 (5): 893–920. дои : 10.1080/10807039709383733 . ISSN 1080-7039 .

[26] Данкович Д.А., Науманн Б.Д., Майер А., Дурсон М.Л., Леви Л.С. (2015). «Научная основа факторов неопределенности, используемых при установлении пределов профессионального воздействия» . Журнал гигиены труда и окружающей среды . 12 Приложение 1 (Suppl 1): S55-68. дои : 10.1080/15459624.2015.1060325 . ПМЦ 4643360 . ПМИД 26097979 .

[27] Харди А., Бенфорд Д., Халлдорссон Т., Джегер М.Дж., Кнутсен К.Х., Мор С. и др. (январь 2017 г.). «Обновление: использование метода эталонной дозы при оценке риска» . Журнал EFSA . 15 (1): e04658. дои : 10.2903/j.efsa.2017.4658 . ПМК 7009819 . ПМИД 32625254 .

[28] Научный комитет EFSA (2012). «Руководство по выбранным значениям по умолчанию, которые будут использоваться Научным комитетом EFSA, научными группами и подразделениями в отсутствие фактических измеренных данных» . Журнал EFSA . 10 (3): 2579. doi : 10.2903/j.efsa.2012.2579 . ISSN 1831-4732 .

[29] Моррис-Шаффер К., Маккой М.Дж. (2021). «Обзор LD50 и его текущая роль в информировании об опасностях» . ACS Химическое здоровье и безопасность . 28 (1): 25–33. дои : 10.1021/acs.chas.0c00096 . S2CID 234047724 .

[30] Гад СК (2014). «LD50/LC50 (Смертельная доза 50/Смертельная концентрация 50)». В Векслер П. (ред.). Энциклопедия токсикологии (Третье изд.). Оксфорд: Академическая пресса. стр. 58–60. дои : 10.1016/b978-0-12-386454-3.00867-8 . ISBN 978-0-12-386455-0 .

[31] Цзян X, Копп-Шнайдер А (май 2014 г.). «Обобщение оценок EC50 на основе нескольких экспериментов по зависимости дозы: сравнение стратегии метаанализа с модельным подходом со смешанными эффектами». Биометрический журнал. Биометрическая газета . 56 (3): 493–512. дои : 10.1002/bimj.201300123 . ПМИД 24478144 . S2CID 6931891 .

[32] Странный PG (апрель 2008 г.). «Связывание агониста, аффинность агониста и эффективность агониста в отношении рецепторов, связанных с G-белком» . Британский журнал фармакологии . 153 (7): 1353–63. дои : 10.1038/sj.bjp.0707672 . ПМЦ 2437915 . ПМИД 18223670 .

[33] Гестели Р., Жуга Дж., Кемени-Беке А., Варга Б., Юхас Б., Тосаки А. (2012). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–438. дои : 10.1007/s00407-012-0098-5 . ISSN 0003-9519 . JSTOR 23251738 . S2CID 122929930 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]