Jump to content

Энтони Клиффорд Эллисон

(Перенаправлено с Энтони К. Эллисона )

Энтони Клиффорд Эллисон
Рожденный ( 1925-08-21 ) 21 августа 1925 г. [ 1 ]
Восточный Лондон , Южная Африка
Умер 20 февраля 2014 г. (20 февраля 2014 г.) (88 лет)
Другие имена Тони Эллисон
Альма-матер Университет Витватерсранда
Известный Генетическая устойчивость к малярии
Селлсепт
Супруги
Хелен Грин
(в разводе)
  • Элси М. Юги
Дети Майлз и Джозеф Марк
Научная карьера
Поля Лекарство
Генетика человека
Учреждения Лазарет Рэдклиффа
Оксфордский университет
Международная лаборатория исследований болезней животных
Синтекс

Энтони Клиффорд Эллисон (21 августа 1925 — 20 февраля 2014) — южноафриканский генетик и учёный-медик , который провел новаторские исследования генетической устойчивости к малярии . [ 2 ] Кларк закончил начальную школу в Кении, получил высшее образование в Южной Африке и получил степень бакалавра медицинских наук в Университете Витватерсранда в 1947 году. Он получил докторскую степень в Оксфордском университете в 1950 году. [ 1 ] Проработав два года в больнице Рэдклиффа , в 1954 году он работал аспирантом у Лайнуса Полинга . После трех лет преподавания медицины в Оксфорде он работал в Совете медицинских исследований в Лондоне. В 1978 году он одновременно работал в Международной лаборатории исследований болезней животных (ILRAD) в качестве ее директора и в Всемирной организации здравоохранения Иммунологической лаборатории (ВОЗ) в Найроби. Позже он стал вице-президентом по исследованиям в Syntex Corporation (1981–1994).

Будучи аспирантом Оксфорда, Эллисон присоединился к экспедиции Оксфордского университета на гору Кения в 1949 году. Он впервые заметил из собранных им образцов крови, что наблюдается необычно высокая частота встречаемости признаков серповидноклеточной анемии в ее менее вредном ( гетерозиготном ) состоянии. Ему пришла в голову идея, что это может быть полезной адаптацией для людей, постоянно подвергающихся воздействию малярии . После завершения докторской диссертации в Оксфорде в 1953 году он продолжил исследования. В 1954 году он обнаружил, подтвердив свое предубеждение, что люди с серповидно-клеточной анемией устойчивы к смертельной малярии falciparum .

В 1970-х годах Эллисон разработал фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу как ключевую молекулу иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации органов . Основываясь на этом, он протестировал ранее заброшенный антибиотик в микофенолата мофетил качестве ингибитора фермента . После успеха эксперимента вместе со своей женой Элси М. Юги он разработал более безопасное производное, которое в конечном итоге было одобрено в качестве иммунодепрессанта под названием CellCept . [ 3 ] Он написал более 400 технических статей и отредактировал 12 книг.

Биография

[ редактировать ]

Эллисон родилась в Восточном Лондоне, Восточный Кейп, Южная Африка. Его отец был британским ветераном Первой мировой войны и заядлым игроком в поло , который покинул Великобританию в 1919 году ради лучшей фермерской жизни в Восточной Африке. [ 4 ] У его отца была ферма по выращиванию хризантем в Мавинго в верхнем Гилгиле , Кения , с видом на Великую рифтовую долину , где он провел большую часть своего детства. Он поступил в школу-интернат для получения начального образования. Он вернулся в Южную Африку для получения высшего образования и получил степень бакалавра медицинских наук в Университете Витватерсранда в Йоханнесбурге . В 1947 году он поступил в Мертон-колледж в Оксфорде , где в 1952 году получил докторскую степень по медицине. [ 1 ] Затем он нашел работу в больнице Рэдклиффа в Оксфорде, где проработал два года до 1954 года. Однако большая часть его работы в 1953 году была в Кении. Получив стипендию Джорджа Герберта Ханта на путешествие в 1953 году, [ 5 ] в 1954 году он присоединился к лауреату Нобелевской премии Лайнусу Полингу в Калифорнийском технологическом институте для постдокторских исследований. Он вернулся в Англию, чтобы заняться преподаванием медицины в Оксфордском университете . После трех лет обучения в Оксфорде он поступил на работу в Совет медицинских исследований в Лондоне, где проработал двадцать лет. Сначала он присоединился к Национальному институту медицинских исследований MRC, а затем к Центру клинических исследований. В 1978 году он был назначен директором Международной лаборатории исследований болезней животных (ILRAD) в Найроби , Кения. Одновременно он работал в Иммунологической лаборатории Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в Найроби. В 1981 году он стал вице-президентом по исследованиям в Syntex Corporation в Пало-Альто, Калифорния . Поскольку Syntex была приобретена Hoffman LaRoche в 1994 году, он ушел на пенсию. Он продолжал преподавать генетику человека в Стэнфордском университете и участвовал во многих терапевтических программах в Alavita Pharmaceuticals. [ 6 ]

Последние 30 лет жизни он провел в своем доме в Белмонте, Калифорния . Он умер 20 февраля 2014 года в результате осложнений терминальной стадии фиброза легких , которым он страдал. [ 3 ] [ 7 ] У него остались вторая жена и двое сыновей. [ 2 ]

Личная жизнь

[ редактировать ]

Эллисон рано проявил интерес к эволюции человека . Выросший в Кении, он установил тесные контакты с палеоантропологами, такими как Луис Лики , который сделал важные открытия окаменелостей в ущелье Олдувай в Танзании. Одним из его преподавателей в Университете Витватерсранда был Раймонд Дарт , первооткрыватель вымершего гоминида Australopithecus africanus . [ 3 ] он находился под сильным влиянием Чарльза Дарвина книг «Происхождение видов» и «Происхождение человека» Еще подростком . По его словам, он «стал убежденным дарвинистом ». [ 8 ]

Эллисон женился на Хелен Грин (7 февраля 1923 г. - 26 декабря 2011 г.), когда преподавал в Оксфорде. После того как у них родилось двое сыновей, Майлз и Джозеф Марк, они вскоре развелись. [ 9 ] К тому времени Эллисон познакомилась с аргентинским биохимиком Элси Юги, приглашенным ученым в его лабораторию в Центре клинических исследований. [ 6 ] Эллисон нашла истинное партнерство в профессии, а также интерес к Юги и женилась на ней. Они были вместе до конца его жизни. Они поделились своей страстью к музыке, искусству, глубоководной рыбалке, походам, наблюдению за птицами и дегустации вин. [ 2 ]

Достижения

[ редактировать ]

Серповидноклеточная анемия и устойчивость к малярии

[ редактировать ]

В 1949 году Эллисон участвовал в профессиональной экспедиции Оксфордского университета на гору Кения . Он взял на себя задачу собрать образцы крови у кенийцев для анализа групп крови и генетических маркеров, например, серповидноклеточной анемии . В то время это было научной загадкой, что болезнь была широко распространена, хотя она убивала людей до того, как они достигли половой зрелости, прежде чем они могли иметь детей, чтобы передать смертельный ген. [ 4 ] Он обнаружил, что распространенность серповидноклеточного признака ( гетерозиготного состояния) среди людей, населяющих прибрежные районы, превышает 20%. [ 8 ] (В то время самый высокий показатель составлял 8% среди афроамериканцев.) [ 10 ] Ему был поставлен вопрос, почему такое смертельное заболевание (в гомозиготном состоянии ) будет более распространено в локализованном районе в виде менее летальной гетерозиготной формы. Он сформулировал гипотезу, что это произошло потому, что он имел избирательное преимущество в отношении малярии. Поскольку этот регион был эндемичным по малярии, приобретение генетической мутации, но не летальной формы, могло придать устойчивость к Plasmodium falciparum . Чтобы проверить свою гипотезу, ему пришлось ждать четыре года, пока он не завершит медицинский курс. Он вернулся в Найроби в 1953 году, чтобы начать свои эксперименты. Он отобрал добровольцев из числа народа Луо , приехавшего из гиперэндемичного по малярии района вокруг озера Виктория . При экспериментальном заражении добровольцы выявили частичную устойчивость к малярии. детей, естественным образом зараженных малярией Затем он обнаружил в Буганде . Он обнаружил, что у детей с гетерозиготным признаком в крови значительно меньше паразитов. Это также означает, что гетерозиготные дети имеют лучшую выживаемость против малярии. Его окончательные результаты, опубликованные в 1954 году среди почти 5000 жителей Восточной Африки, отразили общую картину: серповидноклеточный признак придает устойчивость к малярии. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Когда Эллисон представил генетическую теорию устойчивости к малярии, она была встречена в основном скептически. [ 4 ] [ 15 ] Причина заключалась в том, что были наблюдения, что малярия одинаково обнаруживалась среди гомозиготных и гетерозиготных пациентов у некоторых жителей Восточной Африки. [ 16 ] Далее экспериментально было продемонстрировано, что малярия может индуцироваться у афроамериканцев, имеющих гетерозиготные аллели. [ 17 ] Но Эллисон утверждала, что, если будет применяться селективное давление, дети в возрасте от шести месяцев до четырех лет будут наиболее важны для популяционных исследований, поскольку выживание среди этих детей наиболее важно для достижения репродуктивной стадии. Его аргументы были подтверждены последующими исследованиями среди детей Восточной, Центральной и Западной Африки, показавшими 90% защиту от малярии среди детей с гетерозиготным аллелем. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Селлсепт

[ редактировать ]

В 1970-х годах, работая в Совете медицинских исследований, Эллисон исследовал биохимические причины иммунодефицита у детей. Он открыл метаболический путь с участием фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы . [ 3 ] который отвечает за нежелательный иммунный ответ при аутоиммунных заболеваниях , а также за иммунное отторжение при трансплантации органов . Он разработал идею, что если будет обнаружена молекула, способная блокировать фермент, то она станет иммунодепрессантом при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации органов. В 1981 году он решил заняться разработкой лекарств и обратился к нескольким фармацевтическим компаниям, которые одну за другой ему отказали, поскольку у него не было начальных знаний об исследованиях лекарств. Однако Syntex понравились его планы и предложили ему присоединиться к компании вместе с женой. [ 6 ] Он стал вице-президентом по исследованиям. В одном из своих экспериментов Эллисоны использовали антибактериальное соединение микофенолата мофетил, от которого отказались от клинического применения из-за его побочных эффектов. Они обнаружили, что это соединение обладает иммуносупрессивной активностью. [ 22 ] [ 23 ] Они синтезировали химический вариант для повышения активности и уменьшения побочных эффектов. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Впоследствии они продемонстрировали, что он полезен при трансплантации органов экспериментальным крысам. [ 29 ] [ 30 ] После успешных клинических испытаний, [ 31 ] соединение было одобрено для использования при трансплантации почек Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 3 мая 1995 года. [ 32 ] и продавался под торговой маркой CellCept. [ 33 ] [ 34 ]

В 1982 году Эллисон и Юги сообщили в рождественском выпуске журнала The Lancet об открытии иммунитета к малярийному паразиту ( Plasmodium falciparum ) за счет выработки свободных радикалов кислорода в иммунной системе . [ 35 ] Быстрый ответ пришел от Яна Кларка, бывшего аспиранта Эллисона, а также У.Б. Каудена и Дж.А. Батчера, оба из Медицинской школы Университета Ньюкасла в Новом Южном Уэльсе, которые заявили, что научные идеи изначально принадлежали им, и обвинили Эллисон в краже идея. [ 36 ] Кларк далее заявил, что он разработал эту концепцию еще весной 1982 года и представил свой отчет журналу Nature , который отклонил его, поскольку он был сочтен «выходящим за рамки компетенции» журнала. В конце концов Кларк опубликовал свою работу в январском номере журнала «Инфекция и иммунитет» . [ 37 ] В августе 1982 года Кларк передал Эллисон черновик своей рукописи; Результаты собственного эксперимента Эллисона были опубликованы в декабре. Реагируя на обвинение, Эллисон объяснил, что его эксперимент независим от эксперимента Кларка, и ответил на обвинение в том, что, хотя Кларк был его учеником, он заявил, что две работы являются его собственными, а это не так. Все согласились, что первоначальная идея принадлежала Кларку. [ 38 ] В феврале 1983 года был опубликован документ о согласовании, написанный совместно всеми участвующими учеными. [ 39 ]

  1. ^ Jump up to: а б с Левенс, РГК, изд. (1964). Реестр Мертон-колледжа, 1900–1964 гг . Оксфорд: Бэзил Блэквелл. п. 373.
  2. ^ Jump up to: а б с «Энтони Эллисон» . Legacy.com . Проверено 15 июля 2014 г.
  3. ^ Jump up to: а б с д Спинни, Лаура (2014). «Энтони Эллисон» . БМЖ . 348 (24 марта 20): g2243. дои : 10.1136/bmj.g2243 . S2CID   220107500 .
  4. ^ Jump up to: а б с Спинни, Лора. «ПОВТОРНОЕ ОТКРЫТИЕ ТОНИ ЭЛЛИСОНА» . Интеллектуальная жизнь . Газета «Экономист» с ограниченной ответственностью. Архивировано из оригинала 18 июля 2014 года . Проверено 15 июля 2014 г.
  5. ^ Аноним (1953). «Университеты и колледжи: Оксфордский университет» . Британский медицинский журнал . 1 (4821): 1227–1228. дои : 10.1136/bmj.1.4821.1227-a . ПМК   2016292 . ПМИД   13042200 .
  6. ^ Jump up to: а б с Уоттс, Джефф (2014). «Энтони Клиффорд Эллисон» . Ланцет . 383 (9925): 1290. doi : 10.1016/S0140-6736(14)60635-8 . S2CID   54281245 .
  7. ^ Соллингер, Ханс В. «Некролог Энтони (Тони) Эллисона» (PDF) . crippenandflynnchapels.com . Архивировано из оригинала (PDF) 29 июля 2014 года . Проверено 22 июля 2014 г.
  8. ^ Jump up to: а б Эллисон, Энтони С. (2002). «Открытие устойчивости к малярии серповидноклеточных гетерозигот» . Образование в области биохимии и молекулярной биологии . 30 (5): 279–287. дои : 10.1002/bmb.2002.494030050108 .
  9. ^ Эмма (4 января 2012 г.). «Хелен Грин Эллисон, Массачусетс Оксон, Массачусетс Джон Хопкинс, MBE: мать-основательница или отец Национальной аутистической культуры» . Общество аутизма округа Кент. Архивировано из оригинала 9 августа 2014 года . Проверено 20 июля 2014 г.
  10. ^ Диггс, LW; Ахман, CF; Бибб, Дж (1933). «Распространенность и значение признака серповидноклеточной анемии» . Анналы внутренней медицины . 7 (6): 769–778. дои : 10.7326/0003-4819-7-6-769 .
  11. ^ ЭЛИСОН, AC (1954). «Распространение серповидноклеточного признака в Восточной Африке и других местах и ​​его очевидная связь с заболеваемостью субтертиевой малярией». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 48 (4): 312–8. дои : 10.1016/0035-9203(54)90101-7 . ПМИД   13187561 .
  12. ^ ЭЛИСОН, AC (1954). «Защита, обеспечиваемая серповидноклеточным признаком, от субтертиевой малярийной инфекции» . Британский медицинский журнал . 1 (4857): 290–294. дои : 10.1136/bmj.1.4857.290 . ПМК   2093356 . ПМИД   13115700 .
  13. ^ ЭЛИСОН, AC (1954). «Заметки о серповидно-клеточном полиморфизме». Анналы генетики человека . 19 (1): 39–51. дои : 10.1111/j.1469-1809.1954.tb01261.x . ПМИД   13208024 . S2CID   10056569 .
  14. ^ Эллисон, AC; Икин, EW; Мурантс, А.Е. (1954). «Дальнейшие наблюдения за группами крови восточноафриканских племен». Журнал Королевского антропологического института . 84 (1/2): 158–168. дои : 10.2307/2844008 . JSTOR   2844008 .
  15. ^ Эдингтон, генеральный менеджер; Леманн, Х (1956). «Серповидноклеточный тип и малярия в Африке» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 15 (3–5): 837–42. ПМК   2538267 . ПМИД   13404460 .
  16. ^ Фой, Х; Латунь, Вт; Мур, РА; иммс, GL; Конди, А; Олуш, Т (1955). «Два исследования для изучения связи серповидноклеточного признака и малярии» . Британский медицинский журнал . 2 (4948): 1116–9. дои : 10.1136/bmj.2.4948.1116 . ЧВК   1981318 . ПМИД   13260675 .
  17. ^ Бютлер, Э; Дерн, Р.Дж.; Фланаган, CL (1955). «Влияние серповидноклеточного признака на устойчивость к малярии» . Британский медицинский журнал . 1 (4923): 1189–91. дои : 10.1136/bmj.1.4923.1189 . ПМК   2062141 . ПМИД   14363831 .
  18. ^ Рэпер, AB (1956). «Серп в связи с заболеваемостью малярией и другими болезнями» . Британский медицинский журнал . 1 (4973): 965–6. дои : 10.1136/bmj.1.4973.965 . ЧВК   1979846 . ПМИД   13304395 .
  19. ^ Эллисон, AC (1954). «Распространение серповидноклеточного признака в Восточной Африке и других местах и ​​его очевидная связь с заболеваемостью субтертиевой малярией». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 48 (4): 312–8. дои : 10.1016/0035-9203(54)90101-7 . ПМИД   13187561 .
  20. ^ Безон, А (1955). «[Возможная устойчивость субъектов с серповидноклеточной формой к эндемической малярии falciparum]». Тропическая медицина: Журнал Колониального корпуса здравоохранения . 15 (4): 423–427. ПМИД   13279283 .
  21. ^ Пауэр, Гарри В. (1975). «Модель того, как ген серповидноклеточной анемии обеспечивает устойчивость к малярии» (PDF) . Журнал теоретической биологии . 50 (1): 121–127. Бибкод : 1975JThBi..50..121P . дои : 10.1016/0022-5193(75)90027-2 . hdl : 2027.42/22110 . ПМИД   1092922 .
  22. ^ Эллисон, Энтони С. (2000). «Иммуносупрессивные препараты: первые 50 лет и взгляд вперед». Иммунофармакология . 47 (2–3): 63–83. дои : 10.1016/S0162-3109(00)00186-7 . ПМИД   10878284 .
  23. ^ Эллисон, AC; Ковальски, WJ; Мюллер, CD; Юги, EM (1993). «Механизмы действия микофеноловой кислоты». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 696 (1): 63–87. Бибкод : 1993NYASA.696...63A . дои : 10.1111/j.1749-6632.1993.tb17143.x . ПМИД   7906496 . S2CID   34520788 .
  24. ^ Нельсон, PH; Эги, Э; Ван, CC; Эллисон, AC (1990). «Синтез и иммуносупрессивная активность некоторых вариантов боковой цепи микофеноловой кислоты». Журнал медицинской химии . 33 (2): 833–838. дои : 10.1021/jm00164a057 . ПМИД   1967654 .
  25. ^ Юги, Элси М.; Эллисон, Энтони К. (1993). «Иммуносупрессивная активность микофенолата мофетила». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 685 (1): 309–329. Бибкод : 1993NYASA.685..309E . дои : 10.1111/j.1749-6632.1993.tb35881.x . ПМИД   8363235 . S2CID   9028169 .
  26. ^ Эллисон, AC; Юги, EM (1996). «Пуриновый метаболизм и иммунодепрессивное действие микофенолата мофетила (ММФ)». Клиническая трансплантация . 10 (1, часть 2): 77–84. ПМИД   8680053 .
  27. ^ Эллисон, AC; Юги, EM (1993). «Разработка и разработка иммунодепрессанта микофенолата мофетила». Семинары Спрингера по иммунопатологии . 14 (4): 353–80. дои : 10.1007/bf00192309 . ПМИД   8322167 . S2CID   26433174 .
  28. ^ Эллисон, AC; Юги, EM (1993). «Иммуносупрессивные и другие эффекты микофеноловой кислоты и сложноэфирного пролекарства микофенолата мофетила». Иммунологические обзоры . 136 (1): 5–28. дои : 10.1111/j.1600-065x.1993.tb00652.x . ПМИД   7907572 . S2CID   711727 .
  29. ^ Бехштейн, Вирджиния; Сузуки, Ю; Кавамура, Т; Джаффи, Б; Эллисон, А; Халлетт, Д.А.; Соллинджер, HW (1992). «Комбинированная терапия низкими дозами DUP-785 и RS-61443 продлевает выживаемость сердечного аллотрансплантата у крыс». Трансплант Интернэшнл . 5 (Приложение 1): S482–3. дои : 10.1111/tri.1992.5.s1.482 . ПМИД   14621853 . S2CID   222199749 .
  30. ^ Кавамура, Т; Халлетт, Д.А.; Сузуки, Ю; Бехштейн, штат Вашингтон; Эллисон, AM; Соллинджер, HW (1993). «Повышение выживаемости аллотрансплантата за счет комбинированной терапии RS-61443 и DUP-785» . Трансплантация . 55 (4): 691–4, обсуждение 694–5. дои : 10.1097/00007890-199304000-00001 . ПМИД   8475537 .
  31. ^ Тейлор, DO; Энсли, РД; Олсен, СЛ; Данн, Д; Ренлунд, генеральный директор (1994). «Микофенолата мофетил (RS-61443): доклинический, клинический и трехлетний опыт трансплантации сердца». Журнал трансплантации сердца и легких . 13 (4): 571–82. ПМИД   7947873 .
  32. ^ «Стратегия оценки и снижения рисков (REMS) находится на рассмотрении для CellCept и Myfortic» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 23 июля 2014 г. .
  33. ^ Донлон, Дайан М. (15 июня 1995 г.). «Новый агент для предотвращения отторжения трансплантата почки теперь доступен» . Стэнфордский университет . Проверено 23 июля 2014 г. .
  34. ^ «Данные реестра CellCept продемонстрировали превосходные долгосрочные результаты трансплантации органов» . Рош.com . F. Hoffmann-La Roche Ltd. Архивировано из оригинала 26 июля 2014 года . Проверено 23 июля 2014 г. .
  35. ^ Эллисон, Энтони С; Юги, Элси М (1982). «Радикальная интерпретация иммунитета к малярийным паразитам». Ланцет . 320 (8313): 1431–1433. дои : 10.1016/S0140-6736(82)91330-7 . ПМИД   6129509 . S2CID   20667129 .
  36. ^ Кларк, Айова; Коуден, ВБ; Мясник, Джорджия (1983). «Генераторы свободных радикалов кислорода как противомалярийные препараты». Ланцет . 321 (8318): 234. doi : 10.1016/S0140-6736(83)92603-X . ПМИД   6130259 . S2CID   42696260 .
  37. ^ Кларк, Айова; Хант, Нью-Хэмпшир (1983). «Доказательства того, что активные промежуточные соединения кислорода вызывают гемолиз и гибель паразитов при малярии» . Инфекция и иммунитет . 39 (1): 1–6. дои : 10.1128/iai.39.1.1-6.1983 . ПМЦ   347899 . ПМИД   6822409 .
  38. ^ Саттаур, Омар (1983). «Обвинение в мошенничестве подорвало исследования малярии» . Новый учёный . 97 (1345): 423. PMID   11655505 .
  39. ^ Кларк, Айова; Коуден, ВБ; Мясник, Джорджия; Хант, Нью-Хэмпшир; Эллисон, AC (1983). «Свободные кислородные радикалы при малярии». Ланцет . 321 (8320): 359–360. дои : 10.1016/S0140-6736(83)91664-1 . ПМИД   6130362 . S2CID   38577381 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 010edce548ab1e2fd723fdb1b44b45af__1722962160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/01/af/010edce548ab1e2fd723fdb1b44b45af.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Anthony Clifford Allison - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)