Анти-VGKC-Complex Encephalitis
| Анти-VGKC-Complex Encephalitis | |
|---|---|
| Специальность | Неврология |
Анти-VGKC-Complex Encephalitits вызван антителами против напряжения, закрытого калиевого канала -канала (VGKC-Complex), и участвуют в нескольких аутоиммунных состояниях, включая лимбический энцефалит , эпилепсию и нейромитонию (синдром IE ISAACS). [ 1 ]
Исследования аутоиммунных энцефалитидов в последнее время значительно продвинулись. Распознаются как связанные с опухолью (паранеопластические), так и непаранеопластические условия. Различные антитела более или менее селективны для разных частей мозга. Антитела нацелены на внутриклеточные антигены при классических паранеопластических синдромах, но синаптические белки в непаранеопластических условиях. Аутоиммунный энцефалит VGKC-Complex является примером последней формы.
Антитела, направленные против VGKC, были впервые сообщены в нейромиотонии . [ 2 ] Дальнейшие исследования привели к тому, что антитела к VGKC были признаны при синдроме Морвана и лимбическом энцефалите . [ 3 ] В течение многих лет ошибочно предполагалось, что антитела, обнаруженные в анализе VGKC, были нацелены на сам канал. Но неоднородное представление пациентов было трудно объяснить. Первоначальные анализы для обнаружения антител VGKC использовали йод-125, помеченный денротоксин , и относительно мягкий детергент 2% дигитонин на гомогенате мозга млекопитающих и VGKC с комплексными белками экстрагировали. [ 2 ] Таким образом, сопутствующие белки также будут обнаружены в этом анализе. В настоящее время признается, что большинство антител VGKC вместо этого направлены на связанные/комплексные белки. В конкретном исследовании 96 пациентов с антителами VGKC, обнаруженными с помощью анализа радиоиммунопреципитации, только у 3 (3%) были антитела к субъединице KV1 канала VGKC, 55 (57%) имели антитела против богатой лейцином, Glioma инактивированная 1 (LGI1). ), 19 имели антитела, реагирующие с контактным ассоциированным белком 2 (CASPR 2), 5 имели антитела против контакта-2 и 18 (19%) имели антитела с неизвестной специфичностью. [4] У пациентов с антителами контакта-2 у 4/5 также были антитела против других антигенов.
Signs and symptoms
[edit]Signs and symptoms depend on the targeted antigen, but the features in patients with different antibodies often overlap. The most characteristic feature found in a case series was cognitive impairment and seizures in anti-LGI-1 positive patients, and peripheral motor hyperexcitability in anti-CASPR2 positive patients.[5]
anti-LGI-1 encephalitis: Patients with anti-LGI1 encephalitis have limbic encephalitis with amnesia and/or confusion (100%) and seizures (84-92 %) [4][6] Other reported features include hyponatremia (in 60%), movement disorders (myoclonus/dyskinesia), sleep disorders (hypersomnia, insomnia, REM sleep behavior disorder, sleep reversal) and ataxia. Tonic seizures, with movements of the leg, arm or face, refractory to treatment with anti-epileptic drugs may precede the disorders, and should lead to testing for anti-LGI1 antibodies.[7]
Anti-CASPR2 nervous system manifestations: Patients with anti-CASPIR2 antibodies develop symptoms from the CNS and/or the peripheral nervous system.[8] The classic presentation is with Morvan’s syndrome, a disease with the features of neuromyotonia (i.e. peripheral hyperexcitability) and limbic encephalitis. Other patients present with isolated neuromyotonia or limbic encephalitis.[citation needed]Patients with anti-DPPX encephalitis present with symptoms of hyperexcitability such as agitation, tremor, muscle rigidity and gastrointestinal symptoms.[8]
Causes
[edit]The causes are in general unknown. However, a permeable intestine caused by microbiome dysbiosis has been implicated. The exposure to modern-day gluten proteins also causes the release of zonulin. Zonulin regulates intestinal lining tight junctions. HLA-DQ2 and HLA-DQ8 gene-carriers are also more prone. A paper published by Finn E. Somnier 15 April 2015 shows co-currence of autoantibodies. Some of the patients have tumours. The number of patients with anti-LGI1 antibodies and tumours have been reported to be between 0 and 11% in anti-LGI-1 antibody positive patients, and between 0-30 % in anti-CASPR2 antibody positive patients.[4][6] Tumours have not been reported in patients with anti-DPPX antibodies.[8] The associated tumour is often a thymoma.[8]
Pathophysiology
[edit]Patients with autoimmune encephalitis have antibodies towards synaptic proteins with neuronal functions. The antibodies are presumed to be disease causing, just like the acetylcholine receptor antibodies in myasthenia gravis.[citation needed]
The voltage-gated potassium channel (VGKC), like other ion channels, belong to a multiprotein complex. Some of the proteins which associates to the channel directly/indirectly include, but are not limited to, LGI1, CASPR2, Contactin2, DPPX, ADAM22 and ADAM23. LGI1 is a secreted neuronal protein which binds to ADAM22 and ADAM23 and thus crosslinks pre-synaptic VGKC with post-synaptic AMPA receptor. An inherited form of human epilepsy known as autosomal dominant partial epilepsy with auditory features (ADPEAF) has been found to be caused by mutations of the LGI1 gene. LGI1 knockout mice cause lethal epilepsy and the heterozygous mice have a lowered seizure threshold.[9] Mutations of CNTNAP2 (the gene encoding CASPR2) have been reported to be associated with intellectual disability, motor impairment and epilepsy.[10]
Diagnosis
[edit]The diagnosis of autoimmune encephalitis is based on the exclusion of differential diagnosis. The first step is a clinical evaluation. Biochemical tests may reveal hyponatremia and the other features of SIADH.[11] Relevant supplementary tests are listed in table 1.[12] The diagnosis of VGKC-complex associated limbic encephalitis should be suspected in both men and women presenting with subacute debut of disorientation, confusion and amnesia especially when associated with seizures and signal change of the medial temporal lobe on MRI.[citation needed]
| Investigation methods | Comments |
|---|---|
| MRI | Exclusion of differential diagnosis (e.g. cerebrovascular disease). Hyperintensity of affected regions on T2-images is characteristic. Sensitivity 60-84 %.[4][6] |
| EEG | Exclusion of differential diagnosis. Non-characteristic findings may be found in autoimmune encephalitis. |
| Lumbar puncture | Exclusion of differential diagnosis (e.g. infectious diseases). Abnormalities may be found in autoimmune encephalitis. |
| Immunofluorescence/immunohistochemistry | On mammalian brain. |
| Rodent hippocampal culture | |
| Cell based assays | Using cell lines (e.g. HEK 293) transfected with recombinant proteins. Commercial products exists. |
| Radioimmunoassay | Non specific. Have the ability to detect antibodies towards undescribed VGKC-complex associated antigens. The complex probably contains unidentified antigens since about 20% of patients have antibodies which can’t be detected with the more specific assays. |
Treatment
[edit]The treatment is largely based on the treatment of anti-NMDAR encephalitis which is the most common autoimmune encephalitis. Treatment of an associated tumour is implicated in all paraneoplastic neurologic syndromes. Case series have been published where treatment has consisted of combinations of IVIG, plasmapheresis, glucocorticoids/other immunosuppressant drugs and rituximab.[citation needed]
Prognosis
[edit]The prognosis with treatment is generally good and much better than in the classic paraneoplastic syndromes. In one of the two biggest case series, patients with anti-CASPR2 antibodies without tumours improved on average from a Modified Rankin Score (MRS) of 4 (moderate severe disability) to an MRS of 1 (no significant disability despite symptoms).[4] However, patients with both anti-CASPR2 antibodies and tumours often deteriorated despite treatment. The improvements seen in patients with anti-LGI1 antibodies were slightly better.[citation needed]
Epidemiology
[edit]The mean incidence of anti-LGI1 in Denmark is 1,1 per million compared to 3,3 per million for anti-NMDAR antibodies (NR1).[13] The disorders may be underdiagnosed due to the lack of knowledge about the conditions and the limited availability of diagnostic tests. The group of patients with anti-LGI1 antibody associated limbic encephalitis have a male predominance and a mean age of about 60 years (variation 30–80 years).[6] The other disorders with associated antibodies also seem to affect mostly older men.[citation needed]
See also
[edit]References
[edit]- ^ Rojas, Galeno; Demey, Ignacio; Quiroga, Julieta; Cejas, Luciana Leon; Bonardo, Pablo; Roca, Claudia Uribe; Parisi, Virginia Laura; Gatto, Emilia; Rugilo, Carlos; Ollari, Juan; Pardal, Manuel Fernandez (2016-04-05). "VGKC-Complex Antibody Encephalitis: Clinical Manifestations and Response to Immunotherapy (P2.251)". Neurology. 86 (16 Supplement). ISSN 0028-3878.
- ^ Jump up to: a b Hart IK, Waters C, Vincent A, Newland C, Beeson D, Pongs O, et al. (1997). "Autoantibodies detected to expressed K+ channels are implicated in neuromyotonia". Ann Neurol. 41 (2): 238–46. doi:10.1002/ana.410410215. PMID 9029073. S2CID 30375137.
- ^ Vincent A (2008). "Autoimmune channelopathies: John Newsom-Davis's work and legacy. A summary of the Newsom-Davis Memorial Lecture 2008". J Neuroimmunol. 201–202: 245–9. doi:10.1016/j.jneuroim.2008.07.007. PMID 18722023. S2CID 28767520.
- ^ Jump up to: a b c d e Irani SR, Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettingill P, Zuliani L, et al. (2010). "Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia". Brain. 133 (9): 2734–48. doi:10.1093/brain/awq213. PMC 2929337. PMID 20663977.
- ^ Klein CJ, Lennon VA, Aston PA, McKeon A, O'toole O, Quek A, et al. (2013). «Понимания от комплекса калия CASPR2 калия -канала Autoantipoding Subtyping» . Джама Нейрол . 70 (2): 229–34. doi : 10.1001/jamaneurol.2013.592 . PMC 3895328 . PMID 23407760 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, et al. (2010). «Исследование LGI1 как антигена при лимбическом энцефалите, ранее связанном с каналами калия: серия случаев» . Lancet Neurol . 9 (8): 776–85. doi : 10.1016/s1474-4422 (10) 70137-x . PMC 3086669 . PMID 20580615 .
- ^ Ирани С.Р., Мишелл А.В., Ланг Б., Петтиллилл П., Уотерс П., Джонсон М.Р. и др. (2011). «Фатрибрахиальные дистонические припадки предшествуют лимбическому энцефалиту LGI1 LGI1». Энн Нейрол . 69 (5): 892–900. doi : 10.1002/ana.22307 . PMID 21416487 . S2CID 13775077 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Dalmau J, Rosenfeld MR (2014). «Обновление аутоиммунного энцефалита» . Neuro Oncol . 16 (6): 771–8. doi : 10.1093/neuonc/nou030 . PMC 4022229 . PMID 24637228 .
- ^ Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K, et al. (2010). «Разрушение LGI1-связанного синаптического комплекса вызывает аномальную синаптическую передачу и эпилепсию» . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (8): 3799–804. Bibcode : 2010pnas..107.3799f . doi : 10.1073/pnas.0914537107 . PMC 2840530 . PMID 20133599 .
- ^ Грегор А., Альбрехт Б., Бадер И., Биджлсма Е.К., Экичи А.Б., Энгельс Х. и др. (2011). «Расширение клинического спектра, связанного с дефектами в CNTNAP2 и NRXN1» . BMC Med Genet . 12 : 106. DOI : 10.1186/1471-2350-12-106 . PMC 3162517 . PMID 21827697 .
- ^ Винсент А., Бакли С., Шотт Дж. М., Бейкер I, Дьюар Б.К., Детерт Н. и др. (2004). «Антитело, ассоциированная с антителом калия: потенциально иммунотерапия, чувствительная форма лимбического энцефалита» . Мозг . 127 (Pt 3): 701–12. doi : 10.1093/brain/awh077 . PMID 14960497 .
- ^ Далмау, Дж. Розенфельд, мистер. Паранеопластический и аутоиммунный энцефалит. В: Uptodate, Post Tw (Ed), Uptodate, Waltham, MA. (Доступно 11 октября 2015 года.)
- ^ Somnier, Fe (апрель 2015). Аутоиммунный энцефалит история и текущие знания (PDF) . Копенгаген, Дания: Стэтенс сывороточный институт. п. 6 Получено 2015-10-12 .