Модель анизотропной сети

Анизотропная сетевая модель использует упругую сеть масс и пружин для представления биологической макромолекулы ( модель эластичной сети ).

Модель анизотропной сети (ANM) — это простой, но мощный инструмент, созданный для анализа белков в нормальном режиме , который успешно применяется для изучения связи между функцией и динамикой многих белков . По сути, это модель упругой сети для атомов Cα со ступенчатой ​​функцией зависимости силовых констант от расстояния между частицами.

Теория

Модель анизотропной сети была представлена ​​в 2000 году (Atilgan et al., 2001; Doruker et al., 2000), вдохновленная новаторской работой Тириона (1996), за которой последовала разработка модели гауссовской сети (GNM) (Bahar et al., 2000). al., 1997; Haliloglu et al., 1997), а также работой Hinsen (1998), который впервые продемонстрировал обоснованность выполнения EN NMA на уровне остатков.
Он представляет биологическую макромолекулу как упругую сеть масс и пружин, чтобы объяснить внутренние движения белка, подверженного гармоническому потенциалу. В сети каждый узел представляет собой атом Cα остатка, а пружины представляют собой взаимодействия между узлами. Общий потенциал представляет собой сумму гармонических потенциалов между взаимодействующими узлами. Для описания внутренних движений пружины, соединяющей два атома, существует только одна степень свободы . Качественно это соответствует сжатию и расширению пружины в направлении, заданном расположением двух атомов. Другими словами, ANM представляет собой расширение модели гауссовской сети до трех координат на атом, что позволяет учитывать направленность.

Сеть включает в себя все взаимодействия в пределах предельного расстояния, которое является единственным заранее определенным параметром в модели. Информация об ориентации каждого взаимодействия относительно глобальной системы координат учитывается в матрице силовых констант ( H ) и позволяет прогнозировать анизотропные движения. Рассмотрим подсистему, состоящую из узлов i и j , пусть r _i = ( x _i y _i z _i ) и пусть r _j = ( x _j y _j z _j ) — мгновенные положения атомов i и j . Равновесное расстояние между атомами обозначается как s _ij ^ТО а мгновенное расстояние определяется sij _как . Для пружины между i и j гармонический потенциал, выраженный в терминах неизвестной жесткости пружины γ , определяется выражением:

$V_{ij}={\gamma \over 2}{(s_{ij}-{s_{ij}}^{o})}^{2}$

Вторые производные потенциала V _ij по компонентам r _i оцениваются в положении равновесия, т. е. s _ij ^ТО = s _ij , являются

${\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}^{2}}={\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{j}^{2}}={\gamma \over s_{ij}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}^{2}$

${\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial y_{j}}={-\gamma \over s_{ij}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}{(y_{j}-y_{i})}$

Вышеупомянутое является прямым результатом одного из ключевых предположений, лежащих в основе ANM – что данная кристаллическая структура является энергетическим минимумом и не требует минимизации энергии.

Силовую константу системы можно описать матрицей Гессе – (вторая частная производная потенциала V ):

$\mathrm {H} ={\begin{bmatrix}{H_{ii}}&{H_{ij}}\\{H_{ji}}&{H_{jj}}\end{bmatrix}}.$

Каждый элемент H _{i , j} представляет собой матрицу 3 × 3, которая содержит анизотропную информацию относительно ориентации узлов i , j . Каждая такая подматрица (или «суперэлемент» гессиана) определяется как

$H_{ij}={\begin{bmatrix}{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial z_{j}}\end{bmatrix}}.$

Используя определение потенциала, гессиан можно разложить как

$H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}{(x_{j}-x_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(y_{j}-y_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(z_{j}-z_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(z_{j}-z_{i})}\end{bmatrix}}$

что тогда можно записать как

$H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}\\y_{j}-y_{i}\\z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}&y_{j}-y_{i}&z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}$

Здесь матрица силовых констант или матрица гессиана H содержит информацию об ориентации узлов, но не о типе взаимодействия (например, является ли взаимодействие ковалентным или нековалентным, гидрофобным или негидрофобным и т. д.). ). Кроме того, расстояние между взаимодействующими узлами не учитывается напрямую. Чтобы учесть расстояние между взаимодействиями, мы можем взвесить каждое взаимодействие между узлами i , j по расстоянию sp . Новые недиагональные элементы матрицы Гессе принимают следующую форму, где p — эмпирический параметр:

$H_{ij}={-1 \over {s_{ij}}^{p+2}}{\begin{bmatrix}{(X_{j}-X_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Y_{j}-Y_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Z_{j}-Z_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\end{bmatrix}}$

Аналогом матрицы Кирхгофа Γ GNM является просто (1/ γ ) Η в ANM. Его разложение дает 3 N - 6 ненулевых собственных значений и 3 N - 6 собственных векторов, которые отражают соответствующие частоты и формы отдельных мод. Инверсия Η , содержащая желаемую информацию о флуктуациях, состоит из N × N суперэлементов, каждый из которых масштабируется с матрицей корреляций 3 × 3 между компонентами пар векторов флуктуаций. Однако гессиан не является обратимым, поскольку его ранг равен 3N-6 (6 переменных, отвечающих за движение твердого тела). Другими словами, собственные значения, соответствующие твердому движению, равны 0, в результате чего определитель равен 0, что делает матрицу необратимой. Для получения псевдообратного метода получено решение проблемы собственных значений:

$H=U\Lambda U^{T}$

Псевдообратный состоит из 3 N - 6 собственных векторов и их соответствующих ненулевых собственных значений, где λ _i — собственные значения H , отсортированные по их размеру от малого к большому, а U _{i —} соответствующие собственные векторы. Собственные векторы (столбцы матрицы U ) описывают направление колебаний и относительную амплитуду в различных модах.

Сравнение ANM и GNM

ANM и GNM основаны на модели эластичной сети. В многочисленных исследованиях GNM зарекомендовал себя как точное описание колебательной динамики белков и их комплексов. В то время как GNM ограничен оценкой среднеквадратичных смещений и взаимных корреляций между флуктуациями, причем движение проецируется в пространство мод N измерений, подход ANM позволяет нам оценить предпочтения направления и, таким образом, обеспечивает трехмерное описание движения. 3N – 6 внутренних режимов.

Было замечено, что прогнозы колебаний GNM лучше согласуются с экспериментами, чем прогнозы, рассчитанные с помощью ANM. Более высокие характеристики GNM можно объяснить его основным потенциалом, который учитывает ориентационные деформации в дополнение к изменениям расстояний.

Оценка модели

ANM был оценен на большом наборе белков для установления оптимальных параметров модели, которые обеспечивают наибольшую корреляцию с экспериментальными данными и ее пределы точности и применимости. ANM оценивается путем сравнения флуктуаций, предсказанных теорией, и флуктуаций, наблюдаемых экспериментально (B-факторы, хранящиеся в PDB). В ходе оценки были сделаны следующие наблюдения о поведении модели.

• ANM, как и GNM, проявляет нечувствительность к выбору предельного расстояния в определенном диапазоне.
• Взвешивание взаимодействий по расстоянию улучшает корреляцию.
• Показано, что колебания остатков в глобулярных белках прогнозируются более точно, чем в неглобулярных белках.
• Значительное улучшение согласия с экспериментом наблюдается с увеличением разрешения исследуемой структуры.
• Понимая, как точность прогнозируемых колебаний связана с доступностью растворителя, показано, что прогнозы для скрытых остатков значительно лучше согласуются с экспериментальными данными по сравнению с остатками, подвергшимися воздействию растворителя.
• Полярные/заряженные остатки предсказываются точнее, чем гидрофобные, что является возможным следствием участия поверхностных гидрофобных остатков в кристаллических контактах.

Приложения АНМ

Недавние заметные применения ANM, где он оказался многообещающим инструментом для описания коллективной динамики биомолекулярной системы, включают исследования:
- Гемоглобин , Чунян и др., 2003.
- Гемагглютинин А вируса гриппа , Isin et al., 2002.
- Тубулин , Кескин и др., 2002.
- Обратная транскриптаза ВИЧ-1 в комплексе с различными ингибиторами, Темиз и Бахар, 2002.
- протеаза ВИЧ-1 , Micheletti et al., 2004; Винченцо и др., 2006.
- ДНК-полимераза, Деларю и Санежуанд, 2002.
- Моторные белки , Чжэн и Брукс, 2005 г.; Чжэн и Брукс, 2005 г.; Чжэн и Дониак, 2003.
- Мембранные белки , включая калиевые каналы, Шривастава и Бахар, 2006.
- Родопсин , Рэдер и др., 2004.
- Никотиновый ацетилхолиновый рецептор , Hung et al., 2005; Тали и др., 2005.
- Семейство 9 вспомогательной активности и семейство 10 литических полисахаридных монооксигеназ, авторы Arora et al., 2019 [1] и некоторые другие.

Веб-серверы АНМ

Веб-сервер ANM, разработанный Эялем Э., Янгом Л.В. и Бахаром И. в 2006 году, представляет собой веб-интерфейс для выполнения расчетов ANM, основными преимуществами которого являются быстрые вычислительные возможности и удобные графические возможности для анализа и интерпретации. выходы.

• Веб-сервер модели анизотропной сети. [2]
• АНМ-сервер. [3]

Ссылки

1. «Анизотропия флуктуационной динамики белков с моделью эластичной сети», А.Р. Атилган и др., Biophys. Дж. 80, 505 (2001).
2. «Модель анизотропной сети: систематическая оценка и новый веб-интерфейс», Эял Э., Ян Л.В., Бахар И. Биоинформатика . 22, 2619–2627, (2006)
3. «Динамика белков, предсказанная с помощью молекулярно-динамического моделирования и аналитических подходов: применение к ингибитору альфа-амилазы», ​​Дорукер, П., Атилган, А.Р. и Бахар, I, Proteins , 15, 512–524, (2000).
4. Хинсен, К. (1998) «Анализ движений доменов путем приближенных расчетов в нормальном режиме», Proteins , 33, 417–429. PMID   11159421
5. Бахар, И. и др. (1997) «Прямая оценка тепловых колебаний белков с использованием однопараметрического гармонического потенциала». Фолд Дес , 2, 173–181.
6. Ченнубхотла, К. и др. (2005) «Модели эластичной сети для понимания биомолекулярных механизмов: от ферментов до супрамолекулярных ансамблей». Phys Biol , 2, стр. 173–180.
7. Цуй, К. и Бахар И. (2006) Анализ в нормальном режиме: теория и приложения к биологическим и химическим системам . Chapman & Hall/CRC, Бока-Ратон, Флорида.
8. Арора и др. (2019) «Структурная динамика литических полисахаридмоноксигеназ обнаруживает очень гибкую область связывания субстрата». J Модель графа Mol , 88, 1–10. [4]

См. также

• Гауссовская сетевая модель