Катаегис
В молекулярной биологии kataegis описывает структуру локализованных гипермутаций, выявленных в некоторых раковых геномах , при которых большое количество структурных мутаций пар оснований происходит в небольшой области ДНК. [1] Мутационные кластеры обычно имеют длину в несколько сотен пар оснований и чередуются между длинным диапазоном паттернов замещения C→T и длинным диапазоном паттернов замещения G→A. Это говорит о том, что катаэгиса осуществляется только на одной из двух матричных цепей ДНК во время репликации. [1] По сравнению с другими мутациями, связанными с раком, такими как хромотрипсис , катаэгис встречается чаще; это не накопительный процесс, но, вероятно, происходит в течение одного цикла репликации . [2]
Термин катаэгис (καταιγίς) происходит от древнегреческого слова, означающего «гроза». Впервые его использовали ученые из Wellcome Trust Sanger Institute для описания своих наблюдений за клетками рака молочной железы. В процессе картирования кластеров мутаций по всему геному они использовали инструмент визуализации под названием « графики осадков », как показано на рисунке справа, с помощью которого они наблюдали структуру кластеризации катаэги. [1]
Механизм
[ редактировать ]Было показано, что регионы катаэги колокализуются с регионами соматических перестроек генома . [1] В этих областях, известных как точки останова, пары оснований более склонны к удалению, замене или перемещению. Большинство гипотез катаэги связаны с ошибками во время частой репарации ДНК в точках разрыва. Набор ферментов из системы репарации ДНК вступит в силу, чтобы удалить несовпадающую пару оснований. Когда эти ферменты пытаются исправить мутационные повреждения, они раскручивают ДНК на отдельные нити и создают области повреждения , не имеющие пуринового/пиримидинового основания. В области поражения основания неспаренной одноцепочечной ДНК (оцДНК) более доступны для модифицирующих групп ферментов, которые могут вызвать дальнейшее повреждение последовательности, образуя таким образом мутационные кластеры, наблюдаемые в катаэгисе. [3]
Предполагается, что два семейства ферментов связаны с катаэгисом. Семейство ферментов APOBEC («фермент, редактирующий мРНК аполипопротеина B, подобный каталитическому полипептиду») вызывает преимущественно мутации C→T, а ДНК-полимераза трансочагового синтеза ДНК (TLS) вызывает мутации C→G или C→T. [ нужна ссылка ]
Семейство ферментов APOBEC (мутации C → T)
[ редактировать ]
Семейство APOBEC представляет собой группу ферментов цитидиндезаминаз , которые играют важную роль в иммунной системе. Его основная функция — вызывать генетические мутации в антителах, которым требуется огромное количество генов для связывания с различными антигенами. [5] Семейство APOBEC также может защищать от заражения РНК-ретровирусами и ретротранспозонами. [4] В одноцепочечной ДНК (оцДНК) APOBEC может переносить аминогруппу от цитозина (C) и превращать ее в урацил (U); такие мутации могут дезаминировать вирусный ген и прекратить процесс ретротранскрипции, который кодирует РНК обратно в ДНК. [6]
базовые мутации Как показано на рисунке 1, было обнаружено, что в областях kataegis почти исключительно связаны с цитозином на тимин в контексте динуклеотида TpC (p обозначает фосфорибозный остов). [1] В местах повреждения ДНК фермент APOBEC может иметь доступ к длинной оцДНК и вызывать мутации C→U. Семейство APOBEC является процессивным и может продолжать вызывать множественные мутации в небольшом регионе. [7] Если эта часть ДНК реплицируется до того, как такая мутация будет исправлена, мутация передается субклонам. [3] [8] Исходная пара CG станет парой TA после одного раунда репликации, отсюда преимущественно наблюдаемая мутация C → T в kataegis. [ нужна ссылка ]
Среди семейства APOBEC подсемейство APOBEC3 отвечает за защиту от ретровирусов, таких как ВИЧ (известно, что он модифицируется APOBEC3F и APOBEC3G). [9] [10] Поскольку их первоначальные функции включают редактирование оцДНК, они, скорее всего, несут ответственность за возникновение большого количества мутаций в оцДНК человека. Прямая связь между деаминазами APOBEC и катаэгическими кластерами мутаций была недавно получена путем экспрессии гиперактивной деаминазы в дрожжевых клетках. [7] Недавние данные связали сверхэкспрессию члена семейства APOBEC3B с множественными видами рака у человека, подчеркивая его возможный вклад в геномную нестабильность и катаэгис. [11]
Между тем, показано, что цитидиндезаминаза (AID), индуцированная активацией, облегчает образование катаэгов в лимфомах человека . [8] Основная функция AID – диверсификация генов среди иммунных клеток. Недавние исследования показывают, что AID участвует в сайт-специфических мутациях B-клеточной опухоли, в то время как подсемейство APOBEC3 вызывает неспецифические межгеномные мутации в не-B-клеточной опухоли. [8] [12]
ДНК-полимераза TLS (мутации C→G и C→T)
[ редактировать ]Семейство ДНК-полимераз транслезионного синтеза ДНК (TLS) вводит нуклеотид для мостика через абазические сайты при повреждении ДНК. Из-за естественности функции этого фермента ДНК-полимераза TLS имеет высокий уровень ошибок. Он может проскальзывать в последовательности или вставлять пары оснований A или C в искаженную область цепи ДНК; Как показано на рисунке 3, ДНК-полимераза TLS может вызывать мутации разными способами. [3]
Среди ДНК-полимераз TLS Rev1 обладает механизмом внедрения цитозина в участок повреждения, не содержащий матрицы. Поскольку Rev1 не читается по паре оснований Уотсона и Крика , он может вводить в последовательность ДНК любой случайный нуклеотид. В большинстве экспериментальных случаев Rev1 отвечает за мутацию C→G во время репарации ДНК. [3] Эффект Rev1 можно комбинировать с эффектом семейства APOBEC. Если ошибка мутации C → U обнаруживается с помощью специфической гликозилазы , гликозилаза разрезает пару оснований и образует абазисный сайт. Затем в этом случае может вмешаться ДНК-полимераза TLS и индуцировать C→G. [12] По данным исследований дрожжей, Rev1 и Rev3 могут составлять до 98% замен пар оснований и 95% мутаций, индуцированных УФ-излучением. [13]
Pol ζ — это еще один вид ДНК-полимеразы TLS, который сотрудничает с Rev1 (в основном Rev1p) в процессе формирования гипермутаций у эукариот. Предполагается, что Pol ζ способствует обмену гомологичными аллелями. Он может простираться от участка ДНК, искаженного или выпуклого из-за несоответствий, и миновать определенный участок повреждения ДНК. [14] Согласно исследованиям на дрожжах, Pol ζ может передавать различные мутации с эффективностью ~ 10%, что гораздо чаще, чем в результате других полимераз. Когда считывания Pol ζ проходят сайты мутаций, генетические мутации сохраняются и передаются на следующий раунд репликации. [13]
Клиническое значение
[ редактировать ]Катаегис широко встречается у пациентов с раком молочной железы, а также при раке легких, шейки матки, головы и шеи и мочевого пузыря, как показали результаты отслеживания сигнатур мутации APOBEC. [3] Понимание механизма катаэги может быть полезно для будущих исследований развития рака. Благодаря очень шаблонным мутациям в катаэги исследователи могут создавать статистические модели, чтобы отслеживать локусы, склонные к мутациям. [3]
Исследования показали, что катаэгис может быть хорошим прогностическим индикатором для больных раком молочной железы, что существует разница в продолжительности жизни между пациентами с катаэгисом и пациентами без него. Конкретная причина не была ясна. Поскольку катаэгис вызывает усиление и подавление различных факторов, предполагается, что катаэгис может подавлять ген, связанный с миграцией, что делает опухоль менее инвазивной. [15]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и Ник-Зайнал, Серена; Александров Людмил Борисович; Ведж, Дэвид К.; Ван Лоо, Питер; Гринман, Кристофер Д.; Рейн, Кейран; Джонс, Дэвид; Хинтон, Джонатан; Маршалл, Джон (май 2012 г.). «Мутационные процессы, формирующие геномы 21 рака молочной железы» . Клетка . 149 (5): 979–993. дои : 10.1016/j.cell.2012.04.024 . ПМЦ 3414841 . ПМИД 22608084 .
- ^ Ван, Эдвин (ноябрь 2013 г.). «Понимание геномных изменений в геномах рака с использованием интегративного сетевого подхода». Письма о раке . 340 (2): 261–269. arXiv : 1409.3263 . дои : 10.1016/j.canlet.2012.11.050 . ПМИД 23266571 . S2CID 32328448 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Чан, Кин; Горденин Дмитрий А. (23 ноября 2015 г.). «Кластеры множественных мутаций: частота возникновения и молекулярные механизмы» . Ежегодный обзор генетики . 49 (1): 243–267. doi : 10.1146/annurev-genet-112414-054714 . ISSN 0066-4197 . ПМЦ 4710516 . ПМИД 26631512 .
- ^ Перейти обратно: а б Прохнов, Кортни; Бранштейнтер, Ронда; Кляйн, Майкл Г.; Гудман, Майрон Ф.; Чен, Сяоцзян С. (январь 2017 г.). «Кристаллическая структура APOBEC-2 и функциональное значение деаминазы AID». Природа . 445 (7126): 447–451. дои : 10.1038/nature05492 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 17187054 . S2CID 4394772 .
- ^ Контичелло, Сильвестро Дж.; Томас, Корнелия Дж. Ф.; Петерсен-Март, Свенд К.; Нойбергер, Майкл С. (февраль 2005 г.). «Эволюция семейства полинуклеотидных (дезокси) цитидиндезаминаз AID/APOBEC» . Молекулярная биология и эволюция . 22 (2): 367–377. дои : 10.1093/molbev/msi026 . ISSN 1537-1719 . ПМИД 15496550 .
- ^ Смит, Гарольд К.; Беннетт, Райан П.; Кизильер, Айше; Макдугалл, Уильям М.; Прохаска, Кимберли М. (май 2012 г.). «Функции и регуляция белков семейства APOBEC» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 23 (3): 258–268. дои : 10.1016/j.semcdb.2011.10.004 . ПМК 4017262 . ПМИД 22001110 .
- ^ Перейти обратно: а б Лада, Артем Г; Дхар, Алок; Буасси, Роберт Дж; Хирано, Масаюки; Рубель, Александр А; Рогозин Игорь Б; Павлов, Юрий I (2012). «Цитозиндезаминаза AID/APOBEC индуцирует полногеномный катаэгис» . Биология Директ . 7 (1): 47. дои : 10.1186/1745-6150-7-47 . ISSN 1745-6150 . ПМК 3542020 . ПМИД 23249472 .
- ^ Перейти обратно: а б с Казеллас, Рафаэль; Басу, Уттия; Юделл, Уильям Т.; Чаудхури, Джаянта; Роббиани, Дэвид Ф.; Ди Ноя, Хавьер М. (март 2016 г.). «Мутации, катаэгиза и транслокации в B-клетках: понимание беспорядочной активности AID» . Обзоры природы Иммунология . 16 (3): 164–176. дои : 10.1038/nri.2016.2 . ISSN 1474-1733 . ПМЦ 4871114 . ПМИД 26898111 .
- ^ Каллен, БР (1 февраля 2006 г.). «Роль и механизм действия семейства факторов антиретровирусной резистентности APOBEC3» . Журнал вирусологии . 80 (3): 1067–1076. doi : 10.1128/JVI.80.3.1067-1076.2006 . ISSN 0022-538X . ПМК 1346961 . ПМИД 16414984 .
- ^ Мбиса, JL; Бу, В.; Патак, В.К. (15 мая 2010 г.). «APOBEC3F и APOBEC3G ингибируют интеграцию ДНК ВИЧ-1 с помощью различных механизмов» . Журнал вирусологии . 84 (10): 5250–5259. дои : 10.1128/JVI.02358-09 . ISSN 0022-538X . ПМЦ 2863843 . ПМИД 20219927 .
- ^ Бернс, Майкл Б.; Темиз, Нури А; Харрис, Рубен С. (сентябрь 2013 г.). «Доказательства мутагенеза APOBEC3B при множественных раковых заболеваниях человека» . Природная генетика . 45 (9): 977–983. дои : 10.1038/ng.2701 . ISSN 1061-4036 . ПМЦ 3902892 . ПМИД 23852168 .
- ^ Перейти обратно: а б Робертс, Стивен А.; Горденин, Дмитрий А. (декабрь 2014 г.). «Гипермутация в геномах рака человека: следы и механизмы» . Обзоры природы Рак . 14 (12): 786–800. дои : 10.1038/nrc3816 . ISSN 1474-175Х . ПМК 4280484 . ПМИД 25568919 .
- ^ Перейти обратно: а б Лоуренс, Кристофер В. (июнь 2002 г.). «Клеточная роль ДНК-полимеразы ζ и белка Rev1». Восстановление ДНК . 1 (6): 425–435. дои : 10.1016/S1568-7864(02)00038-1 . ПМИД 12509231 .
- ^ Уотерс, Л.С.; Майнзингер, БК; Уилтраут, Мэн; Д'Суза, С.; Вудрафф, Р.В.; Уокер, GC (1 марта 2009 г.). «Эукариотические транслезионные полимеразы, их роль и регуляция в толерантности к повреждениям ДНК» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 73 (1): 134–154. дои : 10.1128/MMBR.00034-08 . ISSN 1092-2172 . ПМЦ 2650891 . ПМИД 19258535 .
- ^ Д'Антонио, Маттео; Тамайо, Пабло; Месиров, Джилл П.; Фрейзер, Келли А. (июль 2016 г.). «Сигнатура экспрессии Kataegis при раке молочной железы связана с поздним началом, лучшим прогнозом и более высокими уровнями HER2» . Отчеты по ячейкам . 16 (3): 672–683. дои : 10.1016/j.celrep.2016.06.026 . ПМК 4972030 . ПМИД 27373164 .