Хромоплексия

Хромоплексия относится к классу сложных перестроек ДНК, наблюдаемых в геномах раковых клеток. Это явление было впервые выявлено при раке простаты путем полногеномного секвенирования опухолей простаты. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Хромоплексия вызывает перепутывание генетического материала из одной или нескольких хромосом, поскольку несколько нитей ДНК разрываются и связываются друг с другом в новой конфигурации. При раке предстательной железы хромоплексия может вызывать множественные онкогенные события в пределах одного клеточного цикла, обеспечивая пролиферативное преимущество (предраковым клеткам). Некоторые онкогенные мутации при раке простаты возникают вследствие хромоплексии, например, разрушение гена-супрессора опухоли PTEN или создание TMPRSS2-ERG слитого гена . ^{[ нужна ссылка ]}

Первоначально хромплексия была выведена путем статистического анализа расположения разрывов ДНК в геноме. ^{[ 1 ]} Его распространенность при раке неизвестна, поскольку в опубликованной литературе на предмет хромоплексии анализировались лишь несколько типов опухолей. Тем не менее, он был обнаружен в большинстве из 57 проанализированных опухолей простаты, а также сообщалось о немелкоклеточном раке легких, меланоме и раке головы и шеи . ^{[ 1 ]} Сообщалось также, что он генерирует канонический слияние генов EWSR1-FLI1 и EWSR1-ERG при саркоме Юинга . ^{[ 4 ]}

Наряду с хромотрипсисом и циклами разрыва-слияния-мостика хромоплексия является примером хромоанагенеза. ^{[ 5 ]} универсальный термин для событий, которые вызывают сложные структурные хромосомные аномалии. ^{[ 6 ]}

Предлагаемый механизм

Механизм, лежащий в основе сложных перестроек при хромоплексии, не идентифицирован. Предлагаемая модель состоит в том, что ДНК объединяется в центрах ядерной транскрипции, где гены на нескольких хромосомах совместно регулируются факторами транскрипции, такими как андрогеновый рецептор . Эта ДНК может затем поддерживать несколько временных разрывов во время транскрипции. ^{[ 7 ]} а наборы разорванных концов ДНК могут быть связаны друг с другом в неправильной конфигурации. ^{[ нужна ссылка ]}

Эта модель не была продемонстрирована экспериментально. Его достоинство состоит в том, что он может объяснить тот факт, что хромоплексия, по-видимому, вызывает разрывы ДНК в областях ядра, которые активно транскрибируются и соответствуют открытому хроматину. Это также может объяснить, как ДНК из нескольких хромосом может участвовать в одной сложной перестройке из-за ядерной совместной локализации генов из нескольких хромосом в центрах транскрипции. ^{[ нужна ссылка ]}

Отношение к хромотрипсису

Хромоплексия похожа на хромотрипсис, но отличается от него, явление, при котором одно катастрофическое событие вызывает «разрушение» хромосомы. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Точное разграничение хромотрипсиса и хромоплексии неясно, однако общие различия очевидны. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}^{[ 10 ]}

Хромоплексия часто включает сегменты ДНК из нескольких хромосом (например, пяти или более), тогда как хромотрипсис обычно включает кластерные области одной или двух хромосом. ^{[ 9 ]}
Один случай хромоплексии часто включает меньше перестроек, чем сотни, описанные при хромотрипсисе.
При раке предстательной железы, содержащем слияния генов ETS+ (таких как TMPRSS2-ERG), точки разрыва хромоплексии обычно группируются внутри активно транскрибируемой ДНК и открытого хроматина.
Хотя хромотрипсис часто связан с потерей ДНК («делециями»), участки потерянной ДНК могут быть меньше и реже встречаться при хромоплексии. ^{[ 2 ]} Однако в хромоплексии можно увидеть «делеционные мосты», которые представляют собой утраченную ДНК в местах слияния перестроек.
По крайней мере, в некоторых случаях рака простаты хромоплексия может возникать в нескольких последующих раундах. ^{[ 1 ]} Напротив, в одиночных опухолях не было выявлено множественных независимых событий хромотрипсиса.

Связь с эволюцией рака

Хромоплексия была предложена как средство, с помощью которого раковые геномы могут претерпевать всплески эволюции путем изменения нескольких раковых генов по всему геному за один «удар». ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Например, по крайней мере, в одной опухоли предстательной железы одно хромоплектическое событие привело к образованию слияния TMPRSS2-ERG при инактивации других генов-супрессоров опухоли, таких как SMAD4 . ^{[ нужна ссылка ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бака, С.К., Пранди, Д., Лоуренс, М.С., Москера, Дж.М., Романель, А., Драйер, Ю., ... Гарравэй, Луизиана (2013). Прерывистая эволюция геномов рака простаты. Cell, 153(3), 666–77. doi:10.1016/j.cell.2013.03.021
^ Перейти обратно: ^а ^б Бергер, М.Ф., Лоуренс, М.С., Демихелис, Ф., Дриер, Ю., Цибульскис, К., Сиваченко, А.Я., ... Гаррауэй, Л.А. (2011). Геномная сложность первичного рака простаты человека. Природа, 470(7333), 214–20. дои: 10.1038/nature09744
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Шен, ММ (2013). Хромоплексия: новая категория сложных перестроек в раковом геноме. Раковая клетка, 23(5), 567–9. doi:10.1016/j.ccr.2013.04.025
^ Андерсон Н.Д., де Борха Р., Янг, М.Д., Фулигни Ф., Розик А., Робертс Н.Д., Хаджар С., Лайегифард М., Новокмет А., Ковальски П.Е., Анака М. Всплески перестройки генерируют канонические слияния генов в опухолях костей и мягких тканей. Наука. 31 августа 2018 г.; 361 (6405): eaam8419.
^ Пихан, Г.А. (2013). Дисфункция центросом способствует нестабильности хромосом, хромоанагенезу и перепрограммированию генома при раке. Frontiers in Oncology, 3 (ноябрь), 277. doi:10.3389/fonc.2013.00277.
^ Холланд, AJ, и Кливленд, DW (2012). Хромоанагенез и рак: механизмы и последствия локализованных сложных хромосомных перестроек. Nature Medicine, 18 (11), 1630–8. дои: 10.1038/нм.2988
^ Хаффнер, MC, Ари, MJ, Тубаджи, А., Эсопи, Д.М., Альбадин, Р., Гурель, Б., ... Йегнасубраманиан, С. (2010). Андроген-индуцированные TOP2B-опосредованные двухцепочечные разрывы и перестройки генов рака простаты. Природная генетика, 42 (8), 668–75. дои:10.1038/ng.613
^ Стивенс, П.Дж., Гринман, К.Д., Фу, Б., Ян, Ф., Бигнелл, Г.Р., Муди, Л.Дж., ... Кэмпбелл, П.Дж. (2011). Массивная геномная перестройка, возникшая в результате одного катастрофического события во время развития рака. Ячейка, 144(1), 27–40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055
^ Перейти обратно: ^а ^б Формент, СП, Кайди, А., и Джексон, СП (2012). Хромотрипсис и рак: причины и последствия разрушения хромосом. Nature Reviews Cancer, 12 663-670.
^ Чжан, К.-З., Лейбовиц, М.Л., и Пеллман, Д. (2013). Хромотрипсис и не только: быстрая эволюция генома в результате сложных хромосомных перестроек. Гены и развитие, 27(23), 2513–30. doi:10.1101/gad.229559.113

[Baca-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бака, С.К., Пранди, Д., Лоуренс, М.С., Москера, Дж.М., Романель, А., Драйер, Ю., ... Гарравэй, Луизиана (2013). Прерывистая эволюция геномов рака простаты. Cell, 153(3), 666–77. doi:10.1016/j.cell.2013.03.021

[Berger-2] Перейти обратно: ^а ^б Бергер, М.Ф., Лоуренс, М.С., Демихелис, Ф., Дриер, Ю., Цибульскис, К., Сиваченко, А.Я., ... Гаррауэй, Л.А. (2011). Геномная сложность первичного рака простаты человека. Природа, 470(7333), 214–20. дои: 10.1038/nature09744

[Shen-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Шен, ММ (2013). Хромоплексия: новая категория сложных перестроек в раковом геноме. Раковая клетка, 23(5), 567–9. doi:10.1016/j.ccr.2013.04.025

[Anderson-4] Андерсон Н.Д., де Борха Р., Янг, М.Д., Фулигни Ф., Розик А., Робертс Н.Д., Хаджар С., Лайегифард М., Новокмет А., Ковальски П.Е., Анака М. Всплески перестройки генерируют канонические слияния генов в опухолях костей и мягких тканей. Наука. 31 августа 2018 г.; 361 (6405): eaam8419.

[Pihan-5] Пихан, Г.А. (2013). Дисфункция центросом способствует нестабильности хромосом, хромоанагенезу и перепрограммированию генома при раке. Frontiers in Oncology, 3 (ноябрь), 277. doi:10.3389/fonc.2013.00277.

[Holland-6] Холланд, AJ, и Кливленд, DW (2012). Хромоанагенез и рак: механизмы и последствия локализованных сложных хромосомных перестроек. Nature Medicine, 18 (11), 1630–8. дои: 10.1038/нм.2988

[Haffner-7] Хаффнер, MC, Ари, MJ, Тубаджи, А., Эсопи, Д.М., Альбадин, Р., Гурель, Б., ... Йегнасубраманиан, С. (2010). Андроген-индуцированные TOP2B-опосредованные двухцепочечные разрывы и перестройки генов рака простаты. Природная генетика, 42 (8), 668–75. дои:10.1038/ng.613

[Stephens-8] Стивенс, П.Дж., Гринман, К.Д., Фу, Б., Ян, Ф., Бигнелл, Г.Р., Муди, Л.Дж., ... Кэмпбелл, П.Дж. (2011). Массивная геномная перестройка, возникшая в результате одного катастрофического события во время развития рака. Ячейка, 144(1), 27–40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055

[Forment-9] Перейти обратно: ^а ^б Формент, СП, Кайди, А., и Джексон, СП (2012). Хромотрипсис и рак: причины и последствия разрушения хромосом. Nature Reviews Cancer, 12 663-670.

[Zhang-10] Чжан, К.-З., Лейбовиц, М.Л., и Пеллман, Д. (2013). Хромотрипсис и не только: быстрая эволюция генома в результате сложных хромосомных перестроек. Гены и развитие, 27(23), 2513–30. doi:10.1101/gad.229559.113

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]