Решетчатый белок
Решетчатые белки представляют собой сильно упрощенные модели белковоподобных гетерополимерных цепей в конформационном пространстве решетки, которые используются для исследования сворачивания белков . [1] Упрощение в решетчатых белках двоякое: каждый целый остаток ( аминокислота ) моделируется как отдельная «бусина» или «точка» конечного набора типов (обычно только двух), а размещение каждого остатка ограничено в вершинах решетчатых белков. (обычно кубическая) решетка . [1] Чтобы гарантировать связность белковой цепи, соседние остатки основной цепи должны располагаться в соседних вершинах решетки. [2] Стерические ограничения выражаются в том, что в одной вершине решетки может быть размещено не более одного остатка. [2]
Поскольку белки представляют собой такие большие молекулы , существуют серьезные вычислительные ограничения на моделируемые временные рамки их поведения при детальном моделировании всех атомов. Миллисекундный режим для полноатомного моделирования был достигнут только в 2010 году. [3] и сложить все настоящие белки на компьютере до сих пор невозможно. Упрощение значительно снижает вычислительные затраты на обработку модели, хотя даже в этом упрощенном сценарии проблема сворачивания белка является NP-полной . [4]
Обзор
[ редактировать ]Различные версии решетчатых белков могут иметь разные типы решеток (обычно квадратные и треугольные) в двух или трех измерениях, но было показано, что общие решетки можно использовать и обращаться с ними с помощью единого подхода. [2]
Решетчатые белки напоминают настоящие белки за счет введения энергетической функции — набора условий, которые определяют энергию взаимодействия между шариками, занимающими соседние узлы решетки. [5] Энергетическая функция имитирует взаимодействия между аминокислотами в реальных белках, которые включают стерические , гидрофобные эффекты и водородных связей . эффекты [2] Шарики разделены на типы, а энергетическая функция определяет взаимодействия в зависимости от типа шариков, так же как разные типы аминокислот взаимодействуют по-разному. [5] Одна из самых популярных решетчатых моделей, гидрофобно-полярная модель ( модель HP ), [6] имеет только два типа шариков — гидрофобный (H) и полярный (P) — и имитирует гидрофобный эффект , определяя благоприятное взаимодействие между H-шариками. [5]
Для любой последовательности в любой конкретной структуре энергию можно быстро вычислить по функции энергии. Для простой модели HP это перебор всех контактов между остатками H, соседними в структуре, но не в цепи. [7] Большинство исследователей считают решетчатую белковую последовательность белковоподобной только в том случае, если она обладает единственной структурой с более низким энергетическим состоянием, чем в любой другой структуре, хотя есть исключения, рассматривающие ансамбли возможных свернутых состояний. [8] Это энергетическое основное состояние, или естественное состояние . Относительные положения шариков в нативном состоянии составляют третичную структуру решетчатого белка. [ нужна ссылка ] . Решетчатые белки не имеют истинной вторичной структуры ; однако некоторые исследователи утверждают, что их можно экстраполировать на реальные белковые структуры, которые действительно включают вторичную структуру, апеллируя к тому же закону, по которому фазовые диаграммы различных веществ могут быть масштабированы друг на друга ( теорема о соответствующих состояниях ). [9]
Варьируя энергетическую функцию и последовательность шариков цепи ( первичную структуру ), можно исследовать влияние на структуру нативного состояния и кинетику сворачивания, и это может дать представление о сворачивании реальных белков. [10] Некоторые из примеров включают изучение процессов сворачивания в решетчатых белках, которые, как обсуждалось, напоминают кинетику двухфазного сворачивания в белках. Было показано, что решетчатый белок быстро схлопывается в компактное состояние с последующей медленной перестройкой структуры в нативное состояние. [11] Попытки разрешить парадокс Левинталя в сворачивании белка — еще одна попытка, предпринятая в этой области. Например, исследование, проведенное Фибигом и Диллом, изучало метод поиска, включающий ограничения при формировании контактов остатков в решеточном белке, чтобы дать представление о вопросе о том, как белок находит свою нативную структуру без глобального исчерпывающего поиска. [12] Решетчатые модели белков также использовались для исследования энергетических ландшафтов белков, то есть изменения их внутренней свободной энергии в зависимости от конформации. [ нужна ссылка ]
Решетки
[ редактировать ]Решетка — это набор упорядоченных точек, соединенных «ребрами». [2] Эти точки называются вершинами и соединены ребрами с некоторым числом других вершин решетки. Количество вершин, с которыми соединена каждая отдельная вершина, называется координационным числом решетки, и его можно масштабировать в большую или меньшую сторону путем изменения формы или размера (например, из 2-мерного в 3-мерный) решетки. [2] Это число важно для формирования характеристик решетчатого белка, поскольку оно контролирует количество других остатков, которые могут находиться рядом с данным остатком. [2] Было показано, что для большинства белков координационное число используемой решетки должно находиться в диапазоне от 3 до 20, хотя наиболее часто используемые решетки имеют координационные числа в нижнем конце этого диапазона. [2]
Форма решетки является важным фактором точности моделей решетчатых белков. Изменение формы решетки может кардинально изменить форму энергетически выгодных конформаций. [2] Это также может добавить нереалистичные ограничения к структуре белка, например, в случае проблемы четности , когда в квадратных и кубических решетках остатки одной и той же четности (нечетные или четные) не могут вступать в гидрофобный контакт. [5] Также сообщалось, что треугольные решетки дают более точные структуры, чем решетки других форм, по сравнению с кристаллографическими данными. [2] Чтобы решить проблему четности, некоторые исследователи предложили использовать треугольные решетки, когда это возможно, а также квадратную матрицу с диагоналями для теоретических приложений, где квадратная матрица может быть более подходящей. [5] Шестиугольные решетки были введены для облегчения резких поворотов соседних вычетов в треугольных решетках. [13] Шестиугольные решетки с диагоналями также были предложены как способ решения проблемы четности. [2]
Гидрофобно-полярная модель
[ редактировать ]
Модель гидрофобно-полярного белка является исходной моделью решетчатого белка. Впервые это было предложено Dill et al. 1985 году как способ преодолеть значительную стоимость и сложность прогнозирования структуры белка, используя только гидрофобность аминокислот в в белке для прогнозирования структуры белка. [5] Это считается парадигматической моделью решетчатого белка. [2] Этот метод позволил быстро оценить структуру белка, представляя белки как «короткие цепи на двумерной квадратной решетке», и с тех пор он стал известен как гидрофобно-полярная модель. Он разбивает проблему сворачивания белка на три отдельные задачи: моделирование конформации белка, определение энергетических свойств аминокислот при их взаимодействии друг с другом для поиска указанной конформации и разработка эффективного алгоритма для предсказания этих конформаций. Это делается путем классификации аминокислот в белке как гидрофобных или полярных и предположения, что белок сворачивается в водной среде . Статистическая модель решетки стремится воссоздать сворачивание белка за счет минимизации свободной энергии контактов между гидрофобными аминокислотами. Предполагается, что гидрофобные аминокислотные остатки группируются друг вокруг друга, а гидрофильные остатки взаимодействуют с окружающей водой. [5]
Для изучения сворачивания белка с помощью модели HP использовались различные типы решеток и алгоритмы. Были предприняты усилия для получения более высоких коэффициентов аппроксимации с использованием алгоритмов аппроксимации в двумерных и трехмерных, квадратных и треугольных решетках. В качестве альтернативы алгоритмам аппроксимации некоторые генетические алгоритмы также использовались с квадратными, треугольными и гранецентрированными кубическими решетками. [14]
Проблемы и альтернативные модели
[ редактировать ]Простота гидрофобно-полярной модели привела к возникновению ряда проблем, которые люди пытались исправить с помощью альтернативных моделей решетчатых белков. [5] Главной среди этих проблем является проблема вырожденности , когда существует более одной минимальной энергетической конформации смоделированного белка, что приводит к неопределенности относительно того, какая конформация является нативной. Попытки решить эту проблему включают модель HPNX, которая классифицирует аминокислоты на гидрофобные (H), положительные (P), отрицательные (N) или нейтральные (X) в зависимости от заряда аминокислоты. [15] добавление дополнительных параметров для уменьшения количества низкоэнергетических конформаций и обеспечения более реалистичного моделирования белков. [5] Другая модель - это модель Криппена, которая использует характеристики белка, взятые из кристаллических структур, для выбора нативной конформации. [16]
Другая проблема с решетчатыми моделями заключается в том, что они обычно не учитывают пространство, занимаемое боковыми цепями аминокислот , вместо этого рассматривают только α-углерод . [2] Модель боковой цепи решает эту проблему путем добавления боковой цепи к вершине, соседней с α-углеродом. [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Лау К.Ф., Дилл К.А. (1989). «Решеточная статистическая механическая модель конформационных пространств и пространств последовательностей белков». Макромолекулы . 22 (10): 3986–97. Бибкод : 1989МаМол..22.3986L . дои : 10.1021/ma00200a030 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Бечини А (2013). «О характеристике и программной реализации общих моделей белковых решеток» . ПЛОС ОДИН . 8 (3): e59504. Бибкод : 2013PLoSO...859504B . дои : 10.1371/journal.pone.0059504 . ПМК 3612044 . ПМИД 23555684 .
- ^ Воелц В.А., Боуман Г.Р., Бошан К., Панде В.С. (февраль 2010 г.). «Молекулярное моделирование сворачивания белка ab initio для миллисекундной папки NTL9 (1-39)» . Журнал Американского химического общества . 132 (5): 1526–8. дои : 10.1021/ja9090353 . ПМЦ 2835335 . ПМИД 20070076 .
- ^ Бергер Б., Лейтон Т. (1998). «Сворачивание белка в гидрофобно-гидрофильной (HP) модели является NP-полным». Журнал вычислительной биологии . 5 (1): 27–40. дои : 10.1089/cmb.1998.5.27 . ПМИД 9541869 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Дубей С.П., Кини Н.Г., Баладжи С., Кумар М.С. (2018). «Обзор прогнозирования структуры белка с использованием решетчатой модели». Критические обзоры в области биомедицинской инженерии . 46 (2): 147–162. doi : 10.1615/critrevbiomedeng.2018026093 . ПМИД 30055531 .
- ^ Дилл К.А. (март 1985 г.). «Теория сворачивания и стабильности глобулярных белков». Биохимия . 24 (6): 1501–9. дои : 10.1021/bi00327a032 . ПМИД 3986190 .
- ^ Су С.К., Лин С.Дж., Тинг С.К. (декабрь 2010 г.). «Эффективный гибрид восхождения на холм и генетического алгоритма для двумерного прогнозирования треугольной структуры белка». Семинары Международной конференции IEEE по биоинформатике и биомедицине 2010 г. (BIBMW) . IEEE. стр. 51–56. дои : 10.1109/BIBMW.2010.5703772 . ISBN 978-1-4244-8303-7 . S2CID 44932436 .
- ^ Бертрам, Джейсон; Мазель, Джоанна (апрель 2020 г.). «Эволюция быстро оптимизирует стабильность и агрегацию решетчатых белков, несмотря на широко распространенные ландшафтные долины и лабиринты» . Генетика . 214 (4): 1047–1057. дои : 10.1534/генетика.120.302815 . ПМЦ 7153934 . ПМИД 32107278 .
- ^ Онучич Дж.Н., Волинес П.Г., Люти-Шультен З., Соччи Н.Д. (апрель 1995 г.). «К очертанию топографии реалистичной воронки, складывающей белок» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3626–30. Бибкод : 1995PNAS...92.3626O . дои : 10.1073/pnas.92.8.3626 . ПМК 42220 . ПМИД 7724609 .
- ^ Морено-Эрнандес С., Левитт М. (июнь 2012 г.). «Сравнительное моделирование и белковоподобные особенности гидрофобно-полярных моделей на двумерной решетке» . Белки . 80 (6): 1683–93. дои : 10.1002/prot.24067 . ПМК 3348970 . ПМИД 22411636 .
- ^ Соччи Н.Д., Онучич Ю.Н. (15 июля 1994 г.). «Кинетика сворачивания белковоподобных гетерополимеров». Журнал химической физики . 101 (2): 1519–1528. arXiv : cond-mat/9404001 . дои : 10.1063/1.467775 . ISSN 0021-9606 . S2CID 10672674 .
- ^ Фибиг К.М., Дилл К.А. (15 февраля 1993 г.). «Процессы сборки белкового ядра». Журнал химической физики . 98 (4): 3475–3487. дои : 10.1063/1.464068 .
- ^ Цзян М., Чжу Б. (февраль 2005 г.). «Складывание белка на гексагональной решетке в модели HP». Журнал биоинформатики и вычислительной биологии . 3 (1): 19–34. дои : 10.1142/S0219720005000850 . ПМИД 15751110 .
- ^ Шоу Д., Шохидулл Ислам А.С., Сохель Рахман М., Хасан М. (24 января 2014 г.). «Сворачивание белка в модели HP на гексагональных решетках с диагоналями» . БМК Биоинформатика . 15 Приложение 2 (2): S7. дои : 10.1186/1471-2105-15-S2-S7 . ПМК 4016602 . ПМИД 24564789 .
- ^ Бакофен Р., Уилл С., Борнберг-Бауэр Э. (март 1999 г.). «Применение методов программирования в ограничениях для предсказания структуры решетчатых белков с расширенными алфавитами» . Биоинформатика . 15 (3): 234–42. дои : 10.1093/биоинформатика/15.3.234 . ПМИД 10222411 .
- ^ Криппен GM (апрель 1991 г.). «Прогнозирование сворачивания белка по аминокислотной последовательности в дискретных конформационных пространствах». Биохимия . 30 (17): 4232–7. дои : 10.1021/bi00231a018 . ПМИД 2021616 .
- ^ Дилл К.А., Бромберг С., Юэ К., Фибиг К.М., Йи Д.П., Томас П.Д., Чан Х.С. (апрель 1995 г.). «Принципы сворачивания белков — взгляд на простые точные модели» . Белковая наука . 4 (4): 561–602. дои : 10.1002/pro.5560040401 . ПМК 2143098 . ПМИД 7613459 .